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从ATP到替格瑞洛的结构演化轨迹.PDF
药学学报 Acta Pharmaceutica Sinica 2016, 51 (7): 1175 ?1178 · 1175 ·
·新药发现与研究实例简析·
新药创制是复杂的智力活动, 涉及科学研究、技术创造、产品开发和医疗效果等多维科技活动。每个药物
都有自身的研发轨迹, 而构建化学结构是最重要的环节, 因为它涵盖了药效、药代、安全性和生物药剂学等性质。
本栏目以药物化学视角, 对有代表性的药物的成功构建, 加以剖析和解读。
研制替格瑞洛是从具有弱拮抗作用的 ATP 开始的, 用药物化学的构效关系和概念验证, 几乎对 ATP 结构的
“东西南北中”进行了全面的改造, 合成的 6 000 多个目标化合物足以说明曲折复杂的研发过程和从事首创药物
的艰辛。研发者为满足临床的不同需求, 在一个研发的路径上, 相继诞生了两个不同结构的注射用药和口服用
药, 一石二鸟。 (编者按)
DOI: 10.16438/j.0513-4870.2014-1117
从 ATP 到替格瑞洛的结构演化轨迹
郭宗儒
(中国医学科学院、北京协和医学院药物研究所, 北京 100050)
1 概说 验。将人血小板经洗涤后悬浮于 Tyrode 缓冲液中, 加
替格瑞洛是抑制血小板聚集的药物, 由阿斯利 入 ADP 以使血小板聚集, 加入不同浓度的受试物以
康公司研制, 于 2010 和 2011 年分别在欧盟和美国上 抑制聚集过程, 用浊度仪测定聚集程度, 计算受试物
市。它的作用靶标是二磷酸腺苷 (ADP) 受体 P2Y12, 的活性 IC50 或 pIC50 (Humphries RG, Tomlinson W,
与已经上市的血小板抑制剂氯吡格雷等作用靶标相 Ingall AH, et al. FPL 66096: a novel, highly potent and
同, 但结合位点不同, 氯吡格雷在 P2Y12 受体与 ADP selective antagonist at human platelet P2T-purinoceptors.
竞争结合位点, 发生不可逆结合; 而替格瑞洛可逆性 Br J Pharmacol, 1994, 113: 1057?1063)。
地结合于 P2Y12 变构区。 4 化学线索—ATP 对 P2Y12 具有弱抑制作用
2 研制背景与靶标 ADP (1) 是 P2Y12 受体激动剂, 而 ATP (2) 对
血小板的生理功能是止血, 血管破裂出血, 经血 P2Y12 具有弱抑制作用, pIC50 = 3.6, 虽然 ATP 水溶性
小板聚集促使血凝。然而血小板在动脉壁斑块上的聚 良好 (logD7.4 = ?3), 适于注射应用, 但由于对其他受
集会形成血
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