冷诱导RNA结合蛋白结构及功能的研究进展的论文.docVIP

　　冷诱导RNA结合蛋白结构及功能的研究进展的论文 【摘要】 冷诱导rna结合蛋白(cold inducible rna-binding protein，cirp)是一种应激反应蛋白，伴随紫外线照射、冷应激及缺氧等过程而过量表达。研究证实，cirp无论是在核酸结构上，还是在氨基酸结构上都是高度保守，具有较高的同源性，其细胞定位和生理功能可能具有组织特异性;cirp不仅具有介导冷诱导的细胞生长抑制作用，而且可能参与人和动物紫外线照射应激、缺氧应激、肿瘤发生，以及肿瘤抑制等多种生理病理过程。因此，深入开展cirp的功能性研究和应用性研究具有重要的基础研究价值和临床医学应用前景。 【关键词】 冷诱导rna结合蛋白;应激反应;肿瘤 　　低温对细胞的作用包括：降低细胞的耗氧量和代谢率，调节氧化还原和改变基因的表达[1、2]。低温冷适应的分子机制，尤其对哺乳动物细胞，目前了解得很少。对寒冷的反应包括：调节转录、翻译、细胞骨架、细胞周期和代谢等过程[3、4]。许多研究发现，细胞处在亚低温(32℃)时，即使只有一瞬间，其内部所发生的变化远比我们目前已了解得要多得多。一旦机体暴露在低温环境下，特定的冷休克蛋白立即做出反应，确保细胞或机体能快速的适应环境。虽然在过去的十几年里大量的冷休克蛋白被发现，但是迄今为止仅有两种被较好的定性：即冷诱导rna结合蛋白(cold-inducible rna-binding protein，cirp)和rna结合基础蛋白3[5]。本文就cirp做一个综述。 　　1cirp的发现与结构 　　cirp最早是在转录的研究中被发现，当紫外线(uv)或与uv相似的药物损伤dan时，cirp即被诱导产生，且以uv剂量依赖的方式增加[6]。.后来发现在亚低温状态下，cirp亦出现高表达[6]。xue等通过体外细胞培养，在冷应激1~3h后探测到cirp，在12h表达最高，意味着cirp是在亚低温环境中最早的应激产物之一。cirp在成年老鼠的睾丸、肺、心脏、肾、海马和大脑皮质中持续表达[7]。在雄性生殖细胞中cirp水平根据不同发育阶段而改变[8]。cirp位于染色体19p13.3位点上，cirp蛋白含有172个氨基酸，两个确定的区域。第一个是rna结合区域(rmm motif)，它在不同物种及与rna结合中高度保守。rrm是被充分鉴定的rna结合基序之一，大约由90个氨基酸构成，包含两个高度保守序列(一个为八聚体，另一个为六聚体)，分别被定名为核糖核蛋白1(ribonucleoprotein1，rnp1)和核糖核蛋白2(rnp2)，还含有许多其他的保守性氨基酸(多数为疏水性氨基酸)。第二是富含甘氨酸的区域(rgg motif)，功能目前尚不明确。 　　2cirp与应激反应 　　绝大多数真核细胞mrnas(~90%)是通过帽子依赖(cap-dependent)机制进行翻译。而这个翻译机制在应激状态时受到抑制，由内部核糖体进入位点(ires，internal ribosome entry site)(约占细胞mrnas的10%)机制代替帽子依赖机制进行翻译[9]。研究证实cirp在亚低温等应激环境中，其转录物结构最完整，显示强大的ires活性[10]。cirp常常蓄积在一些应急颗粒中(应急颗粒是细胞代谢时期在翻译过程中沉默的mrnas累积的地方)，能调控和聚合特殊mrnas进入应急颗粒[11、12]。cirp的核质分布由它c末端区域的甲基化来控制[11]。在低温、uv照射、缺氧等应激条件下cirp表达增加，从细胞核转移到胞浆，和有限的几种rna(包括几个应急诱导分子)相结合，参与dna损伤的修复、转录后的调节和增加蛋白质的翻译[13]，起到细胞保护作用[14、15]，被认为是一种应激反应蛋白。可以推测在应激状况下，cirp在细胞内的位置可能对mrna转录或翻译起到决定性的作用。在uv应激反应的模型中，通过直接干预cirpmrnas的3-utr，已经发现了几个cirp的作用靶点[13]。cirp特异性地结合到复制蛋白a(the replication protein a，rpa2)和硫氧还蛋白(thioredoxin，trx)mrnas的3-utr上。rpa2和trx是两种能增加细胞或机体对应激反应适应性能力的蛋白[16、17]。trx是一种普遍存在的多功能的蛋白，它通过清除(quenching)氧自由基调节细胞信号[18]。而rpa2是肿瘤克隆增生的指标，是肿瘤治疗的靶点[19]。除了因uv照射后应急和低氧而产生的翻译后修饰如甲基化以外，cirp也被gsk3β激酶磷酸化而转移到细胞浆，和trx转录物结合并通过与整个转录相互作用而增加翻译[20]。在不同的应急状态中，影响cirp磷酸化的激酶应需要进一步研究，从而能了解这些基因的功