药动学研究中的统计距分析.ppt

第十二章;学习要求;经典的药物动力学研究，是以隔室模型理论为基础的分析方法。这种方法的计算公式十分复杂，常需要借助于电子计算机，而且模型的确定受实验设计和药物浓度测定方法的影响。有时一种药物以不同途径给药，或药物浓度测定方法不同时，会出现不同的隔室模型。一旦模型选择有误时，得到的药动学参数相差极大，故选择最佳模型并非易事。;以统计矩理论为基础的新的分析方法在估算药物动力学参数时不依赖于隔室模型，而是以药一时曲线下面积为主要计算依据．不受数学模型的限制，适用于任何隔室，故又被称为非隔室分析法。该方法计算简便，很有实用价值。;第一节 统计矩的基本概念;统计矩应用于药物动力学研究是基于药物体内过程的随机变量总体效应考虑的。机体可认为是一个系统，给药后所有药物分子在最终离开机体前都将在体内残留一段时间。就不同分子来说，残留的时间有长有短，因此，药物体内过程便是这些随机变量的总和，药时曲线就可视为一种统计分布曲线。 在药动学研究中，不管何种给药途径或何种房室模型，从统计学上都可定义为三个统计矩：零阶矩、一阶矩、二阶矩。;一、零阶矩 zero moment;时间由0到t*曲线下的面积，可用梯形法求出 外延部分C*/k，其中k为血药浓度-时间曲线末端直线部分求得的速率常数（lnC-t），国外文献也用λ表示。;二、一阶矩 first moment;同样， 可用梯形法求出， 则可用外推法求出;三、二阶矩 second moment;第二节 平均滞留时间的原理;对一个剂量的药物分子可以按照他们的滞留时间分为若干组i (i=1,2,3, …m)，则总的滞留时间是每个组i的分子数ni乘以每个组滞留时间ti的总和，每个组的分子数 ni 的总和就是全部分子数N。 因此MRT就是体内所有分子总的滞留时间除以体内的总分子数。;ni是第i个组分子数 ti是第i个组的滞留时间;可以将药物剂量(mg)转换为分子数，先用剂量（mg）除以1000与药物的分子量，得到药物的克分子数（摩尔数）。然后用Avogadro’s数（即6.023×1023）乘以克分子数就得到药物分子数N。 下面通过iv对MRT的表达式作进一步说明。;符合单室模型的药物静注后体内药量为：;换言之在任何时间t时药物分子消除的速度由下式给出：;因： X0 = C0 V 上式右边用C0 V 代替X0消去V得： 该式分子分母同除以k得到统计矩方程 ;因AUC=C0/k, C=C0 e-kt ，因此： 此两式就是一阶矩的表达式。;第三节 矩量法估算药动学参数;对数正态分布的累积曲线，平均发生在样本总体的63.2％处，对于对数正态分布： 因线性药物动力学方程符合指数函数衰减，其“平均”实际上遵从“对数-正态分布”;一、生物半衰期;当 t＝0，C＝100； t＝MRT，C＝100-63.2＝36.8不管某药的分布特征如何，MRT总是代表静注剂量中消除掉63.2％所需的时间 t1/2=0.693/k t1/2 = 0.693 MRT;平均滞留时间与给药方法有关，非瞬时给药的MRT值总是大于静注的MRT MRTinf = MRTiv + T/2 T为输液时间 由此可见MRTinf总大于MRTiv 对于多剂量给药，因为有前面给药的残留，所以不能计算MRT；由于AUC和MRT的计算都要用到k值，所以药物的消除必须符合线性药物动力学特征。;二、清除率;三、表观分布容积;静滴：k0 为滴注速度，T为滴注时间，X0为滴注剂量;血管外给药： 研究药物动力学吸收时，一般以ka值或Tmax表??吸收快慢，通过统计矩分析可以估计血管外给药的平均吸收时间（MAT）： MRTni为血管外给药的平均滞留时间： 故MRTni包括吸收与消除的整个过程;;例题;t(h);以后3点进行回归得斜率为-0.118 k＝0.272h-1 AUC0→t＝57.17，AUMC0→t＝389.19 AUC＝ AUC0→t+Cn/ k＝60.48 AUMC＝ AUMC0→t +Cntn/ k+ Cn/ k2 ＝450.98 MRTinf＝7.46h;MRTiv＝MRTinf－T/2＝3.71 h k＝1/ MRTiv ＝0.270 h-1 Cl＝X0/AUC＝6.20 L/h ;第四节 矩量法研究体内过程;