20120508美国《上市后研究和临床试验指南_联邦食品药品和化妆品法案第505o章的实施》解读.docVIP

赵建中 王涛 2011年4月，美国FDA发布了一份有关药品安全性的新指南，即《上市后研究和临床试验指南-联邦食品、药品和化妆品法案第505（o）（3）章的实施》。该指南提供了关于实施《联邦食品、药品和化妆品法案》第505（o）章（21 U.S.C. 355（o）），以及美国食品药品监督管理局2007修正案（FDAAA）901章的详细信息，为药物上市后的安全性监察和研究提供了可循的规章和依据。希望能够对国内新药的上市后研究和临床试验有所借鉴。1. 指南适用范围????? 看到这份指南首先要注意到，该指南分开了研究和临床试验的概念。在该指南中，它们的内涵是不同的，这源于FDAAA第901章的定义：????? 临床试验（Clinical Trial）? 是指任何前瞻性研究，在临床试验中申请者或研究者应确定方法将药品或治疗方法分配给每一位受试者。????? 研究(Study)??是指除此之外的所有调查，例如上述临床试验所规定之外的人体受试者的调查（如观察性流行病学研究）、动物实验以及实验室研究等。????? 由此可知，临床试验应是有特定目的、良好设计的前瞻性临床研究。而临床试验之外的临床研究（观察性研究、回顾性研究、荟萃分析等）、非临床研究、药学研究等统称为研究。????? 哪些药物会涉及到上市后研究和临床试验？根据《联邦食品、药品和化妆品法案》505（o）（3）一节的授权，FDA可要求按照该法案第505章许可的处方药以及按照公共卫生署法案的第351章许可的生物制品实施上市后研究和临床试验。而非处方药和非专利药则不适用。即上市后研究和临床试验仅涉及专利期处方药。而上市后研究和临床试验又可分为两种类型：????? 上市后要求（postmarketing requirements, PMRs）：通常为依据法规提出要求进行的研究和临床试验；????? 上市后承诺（(postmarketing commitments, PMCs）：通常是协议任务，而不在法规要求应进行上市后研究和临床试验的标准范围内。即PMRs是按照法规要求必须完成的上市后研究/临床试验工作，而PMCs是申请人与FDA通过协商承诺完成的工作，不受法律的制约。2. PMRs要求标准????? 对于什么样的新药需要进行PMRs，法规有着明确的要求和规定：法案第505（o）（3）章授权FDA在新药许可时或许可后如果发现新的安全性信息，而目前的药物警戒系统不能满足评估的需求，可要求实施上市后研究或临床试验。所谓新安全性信息包括：严重风险数据；与药物使用有关的非预期严重风险信息；已知的严重风险，许可后了解到更多关于其发生频率或严重性的信息。关注某项风险并认为是严重的，但了解的程度不足以确定该风险在标签中的阐述方式以及应当包含那些信息，也会要求实施上市后研究或临床试验来获取更多信息。具体讲主要出于以下目的要求实施上市后研究/临床试验：????? （1）评估已知与药物使用有关的严重风险；????? （2）评估与药物使用有关的严重风险信号；????? （3）当已有数据提示存在严重风险的可能性时，确认非预期的严重风险。????? 在提出研究/临床试验要求时，也是分两步走，这可能是考虑了完成的难度、成本等因素。一般认为研究的内容相对容易，除非进行动物安全性研究，成本也相对较低；而临床试验相对难度大、周期长、成本高。因而在提出研究/临床试验要求时，按照以下程序进行：????? （1）首先，FDA必须见到依据21 U.S.C. 355(o)报告的不良事件，并确认依据该法案建立的新药物警戒系统不能满足第505（o）（3）（B）章中的规定（上述3条评估目的）。可要求实施上市后研究。????? （2）第二步，如果上市后研究仍不能满足第505（o）（3）（B）章中的规定（上述3条评估目的），则要求进行上市后临床试验。3. 上市后研究/临床试验实施????? 上市后研究/临床试验的主体是申请人和研究者，研究的形式和方法则多种多样，依研究目的、要求、存在的问题、现有资源条件等而进行选择。指南中以举例的方式进行了说明。3.1 PMRs实施????? PMRs的研究方法举例包括：观察性药物流行病学研究、荟萃分析、利用已有试验数据重新评估某特定安全性、动物毒理试验、体外实验室安全性研究、药代动力学研究或临床试验、药物相互作用或生物利用度研究等。具体如下：????? （1）观察性药物流行病学研究：通常是指设计用于评估与药物暴露有关的严重风险或定量评估风险或影响严重毒性风险的各种因素，例如药物剂量、暴露时间或患者特征等。????? （2）荟萃分析：通过对已完成的多项研究或临床试验数据进行汇总统计分析来评估安全性终点。????? （3）利用已有试验重新评估某特定安全性：某安