抗菌药物pk-pd与临床应用研究王睿.pptVIP

全国基层医疗机构抗菌药物合理利用培训; 抗菌药物PK/PD研究 与临床应用 王 睿 解放军总医院;细 菌; 内容简介 一、 抗菌药物的药代动力学 (pharmacokinetics, PK) 二、抗菌药物药效学 (Pharmacodynamics,PD) 三、抗生素PK/PD综合参数 四、PK/PD对不同类抗菌药物给药方案 的指导意义 ;一、抗菌药物的药代动力学 1.吸收： 吸收半衰期(T1/2α)、生物利用度(F)、 达峰时间(Tmax)、 血药峰浓度(Cmax)等。 2.分布： 表观分布容积(Vd)、血浆蛋白结合率。 3.代谢： 肝微粒体细胞色素P-450酶系统是药物生物转 化的主要酶系。 4.排泄： 大部分抗菌药物经肾排泄，部分经肝胆系统排出 主要参数为：血浆消除半衰期(T1/2 β) 消除速率常数(Ke) 药物清除率(CL)。 ; 24名受试者应用甲磺酸加替沙星400mg后血药浓度-时间曲线 ;二、抗菌药物的药效动力学参数 （抗菌药物合理用药技术平台) 1、MIC、MBC 通常以MIC50、MIC90、MBC50、MBC90来表示 MBC与MIC值较接近时提示该药可能为杀菌剂。 2.累积抑菌百分率 以MIC试验中的药物浓度为横坐标，累积抑菌百分率为纵坐标描记的量效曲线，可用于比较不同抗菌药物效价强度。 ;图 浓度-累积抑菌率曲线;;抗生素杀菌曲线;4、联合药敏指数（FIC） （Fractional inhibitory concentration index）;左氧沙星与头孢硫脒联用对粪肠球菌（n=30）浓度-累积抑菌率曲线;;T;PAE更新了传统的认为抗菌药物血药浓度 必须高于MIC水平的给药模式;6、抗生素后促白细胞效应（PLAE）;服药后时间;三、抗菌药物PK/PD研究基本理论 抗菌药物治疗传统上以体外药效学数据MIC、MBC、FIC、Kcs、PAE等为指导。 然而上述参数虽能在一定程度上反映抗菌药物的抗菌活性，但由于其测定方法是将细菌置于固定的抗菌药物浓度中测得的，而体内抗菌药物浓度实际上是连续变化的，因此不能体现抗菌药物杀菌的动态过程。 抗菌药物PK/PD研究将药代动力学与药效动力学参数合二为一 。;抗菌药物药代动力学与药效学相关性模式图;我室所做研究内容;浓度依赖性药物; SBA或FBA;; AUIC;时间依赖性药物;时间依赖性且抗菌活性持续时间较长的抗菌药物; 给药方案设计 为保证药物在体内能最大地发挥药效，杀灭感染灶病原菌，应根据药代动力学和药效学相结合的原则给药。 青霉素类、头孢菌素类和其他β内酰胺类、红霉素、克林霉素等消除半衰期短者，应一日多次给药。 氟喹诺酮类、氨基糖苷类等可一日给药一次(重症感染者例外)。 抗菌药物临床应用指导原则 ;四. PK/PD对不同类抗菌药物给药方案的指导意义;1、氨基糖苷类药物PK/PD研究;氨基糖苷类日剂量单次给药;氨基糖苷类对236例革兰阴性杆菌感染的患者 Cmax/MIC与临床疗效关系图 注：结果表明Cmax/MIC越高，临床有效率越高，显示了浓度依赖 性的特点，当Cmax/MIC达到8～12时，临床有效率高达90％，提示可通过增加给药剂量来提高临床疗效。; 右图 Qd 组第5号豚鼠左耳第一回扫描电镜（×1700倍）外毛细胞局限的散在缺失;Bid 组第6号豚鼠右耳第三回下段扫描电镜（×1110倍）外毛细胞广泛的 散在缺失，累及第二排和第三排外毛细胞。;2、氟喹诺酮类药物PK/PD研究 ;环丙沙星AUC24h/MIC与临床治愈率及细菌清除率 ; 时间依赖性抗菌药物，???药物浓度达到较高水平后，再增加浓度，并不能增加其杀菌作用 。; 如图显示：在每日给药剂量相同的前提下，如果头孢噻肟的浓度超过对化脓性金黄色葡萄球菌的MIC值维持时间超过50%给药间隔时间，其细菌清除率显著增加，与其最大抗菌作用相差无几。;4、大环内酯类PK/PD研究;5、糖肽类抗生素 PK/PD研究;图：LINEZOLID治疗大鼠股部肺炎链球菌感染 PK/PD参数与细菌学疗效关系 可见LINEZOLID TMIC％与细菌学疗效相关系数最高为84％，当T