09基因变异与.pptVIP

第 十 章基因变异与疾病;;基因变异是人类遗传病产生的根源;第 一 节;;一、基因变异包括DNA多态性和致病突变;;;;二、人基因组中有多种类型的基因突变;;;; 动态突变的发生是一种多步骤过程。首先包括重复拷贝数或碱基组成发生低频率的、少量的改变，从而产生相对不稳定数量的完全重复序列。 随着重复拷贝数的进一步增加，这些含重复序列的等位基因将变得不稳定。在动态突变疾病的病例中, 存在发病年龄与重复序列拷贝数的关系。 ; 脆性X综合征基因(FMR-1)的分离及其特征的研究表明，在其5’非编码区有一段不稳定的DNA序列， 由(CGG)n三核苷酸串联重复序列组成。 在正常群体中，正常X染色体(CGG)n的拷贝数为6～54；高于此拷贝数而又未发病者称为携带者，其拷贝数为60～200；患者的为200～2000。 ; 动态突变的类型除了三核苷酸重复扩增以外，其他类型重复碱基片段的扩增也可致病。例如,已发现脆性位点FRA16B的产生是由于一段三十三核苷酸长的富含AT的小卫星DNA重复所致。 现已发现其他小卫星 DNA重复也与疾病有关，如可变数串联重复(VNTR)与糖尿病发生等。; 目前, 发现有近20种遗传病和脆性位点与动态突变有关， 脆性X综合征(FraX) 遗传性脊髓小脑型共济失调 肌强直性肌萎缩(DM) Huntington舞蹈病(HD) 脊髓小脑共济失调 I型( SCAl) 脊髓小脑共济失调 III型(SCA3) 脆性X染色体 E(FRAXE) 齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩(DRPLA) 脊髓延髓肌萎缩( SBMA) 这种新突变机制的发现明确了早现和不完全外显的分子机制。;;例如;;;根据孟德尔的遗传定律，当一个性状从亲代传给子代，无论携带这个性状的基因或染色体是来自父方或母方，所产生的表型效应是相同的。 但是目前发现同一种染色体（或基因）的改变由于不同性别的亲代传给子女时可以引起不同的疾病。 某些常染色体显性遗传病的发病年龄和病情轻重似乎与传递基因亲本有关。 ;例如： 慢性进行性舞蹈病患者,发病年龄一般在30-50岁，但有5％-10％患者在20岁以前发病，且病情严重，这些患者致病基因均由父亲遗传。而母亲遗传者，子女发病年龄多在40-50岁。 这种现象很难用经典的孟德尔定律来解释，也不能用性连锁遗传、线粒体遗传及多基因遗传来回答。 ; 近年来，揭示了一种新的遗传现象，即基因组印记，亦称遗传印记，是指来自双亲的基因或染色体存在着功能上的差异，因而子女中来自父方与来自母方的基因表达可以不同。这是由于基因在生殖细胞分化过程中受到不同修饰的结果。 换言之,遗传印记是一种依赖于配子起源的某些等位基因的修饰现象。一些基因在精子生成过程中被印记，另一些基因在卵子生成过程中被印记，被印记了的基因，它们的表达受到抑制。; 遗传印记现象已在哺乳动物和人类中被确认，但对印记现象的机理仍然了解的很少。据推测DNA的甲基化可能是遗传印记的分子机制之一。 在精子和卵子中一些基因甲基化程度不同，高度甲基化（被印记）的基因不表达或表达程度降低，当胚胎发育过程中发生去甲基化时，这些基因即开始表达。 ;基因组印记的证据: （1）首先取自鼠合子的原核移植实验， 如果从受精卵中移去雄性原核而代之以雌性原核，结果胚胎不能正常发育； 同样，如果移去雌性原核而代之以雄性原核，胚胎发育也是异常的。 反之，含有来自双亲的移植原核的合子却可以正常发育。;实验结果说明，父系基因组与母系基因组含有胚胎发育所需要的不同的信息，小鼠的正常胚胎发育需要分别来自雄性和雌性双方的一套染色体。 近期的研究表明，父源的遗传信息对维持胚胎十分必要，而母源的遗传信息对于受精卵的早期发育是关键的。; （2）人类的某些情况: 如葡萄胎往往并不表现染色体的异常，但事实上含有同样两条父源性的染色体，由于缺少母源染色体，导致严重的滋养层细胞的增生，而胚胎细胞缺如； 卵巢畸胎瘤通常是二倍体，然而染色体均为母源性，所以也发育异常。事例表明，一些基因的表达依赖于提供这些基因来源的双亲的性别，正常的胚胎发育需要来自父母双方的平衡的一组基因。; 1984年McCrath等用人工单性生殖的方法产生了两种特殊类型的小鼠胚胎，一种小鼠胚胎的全部染色体来自雄性亲本，另一种小鼠胚胎的全套染色体全部来自雌