第1章第5节生物药剂学概述.doc

PAGE  PAGE 9 第五节 生物药剂学研究方法及其进展 一、生物药剂学研究方法 生物药剂学经过了四十余年的发展，已经成为一门较为系统、完善的药学学科，并逐渐渗透到了药物研究开发、质量评价及临床应用等各个环节。生物药剂学通过研究不同的药物、相同药物的不同剂型在不同个体的体内过程特征与药物效应之间的关系，揭示药物作用规律。常用的研究方法如下： （一）建立药物质量评价方法 随着生物药剂学的发展，药品的质量不再局限于药物的化学结构、主药的含量或杂质的限量等基本内容，而应深入考虑到影响药物体内过程的有关性质上，这不仅使药品质量概念有了深化，也由此提出了更加合理的药品质量控制指标与方法。因此，从生物药剂学角度出发，建立相应的药物质量评价方法，能够更好的保证临床用药的安全性和有效性。 1．口服固体制剂??出度与释放度测定方法研究 口服固体制剂溶出度与释放度反映了在规定介质中，药物从固体制剂中溶出（或释放）的速度与程度，是评价口服固体制剂质量的重要指标之一。由于难溶性药物的溶出过程是其吸收过程的限速因素，因此溶出度是口服固体制剂质量控制中不可缺少的指标之一，对于研究开发早期的处方筛选、工艺优化中也有着重要意义。口服缓释与控释制剂可较持久地传递药物，减少给药频率，降低血药浓度峰谷现象，并在用药过程中较长时间维持适宜的血药浓度水平，就是通过控制药物从制剂中释放的速度而实现的。因此在口服缓释与控释制剂的研究中，释放度是起决定性作用的质量评价指标。溶出度与释放度测定方法的研究内容，通常包括溶出度测定装置的改进；溶出介质等试验条件的控制；影响溶出度与释放度测定结果的因素考察；体外溶出度、释放度与体内吸收过程相关性考察等。 2．微粒靶向制剂的粒径及其分布 根据机体不同组织或器官的生理学特性不同，具有不同性质与粒径的微粒在体内的滞留性或通透性也不同，可使药物选择性地聚集于不同部位发挥疗效。因此，微粒的粒径大小直接影响靶向制剂的体内分布，是微粒靶向给药系统质量评价的一个非常重要的指标。测定微粒粒径的大小及分布的方法有多种，如光学显微镜法、电子显微镜法、激光衍射法、库尔特计数法、Stoke’s 沉降法、吸附法等。其中电子显微镜法是应用传统的图像分析方法先拍摄电镜照片，然后逐一测量粒子的尺寸再做统计。而激光衍射法所使用的仪器是激光粒度分析仪，它具有扫描速度快、测定粒子多、代表性强、给出信息量多等优点，与人工测定电镜照片进而计算微粒粒径大小及其分布相比，激光粒度分析仪能更全面、准确地反映出所测微粒的粒径大小。 3．手性药物的限量控制 常用的合成药物中有40%以上为手性药物，然而药物对映体中往往只有一种对映体有显著药理活性，而另一对映体没有活性或活性很弱，加上在体内的立体选择性结合，导致其体内过程的差异。因此，手性药物的立体化学特征以及体内酶、受体等生物大分子的立体特异性是影响手性药物疗效的重要因素之一。手性药物的质量标准应能充分体现其立体化学特征。选用具有立体选择性的方法对手性药物进行定性鉴别、定量纯度检查，以及定量检测异构体杂质的含量是手性药物质量控制的重要手段之一。随着现代分析技术的不断发展和完善，对手性药物的研究也越来越重视。手性药物的分析方法有很多，如比旋度测定法、手性色谱法（手性HPLC及毛细管电泳等）、手性衍生法等。 （二）建立新型给药途径的实验方法 传统给药途径与剂型已经不能满足现代医疗需要，黏膜给药及经皮给药等新型给药途径正在迅速发展。开发新的给药方法，需要对药物的体内过程，特别是药物的转运机制及影响药物体内过程的因素，进行准确、详细的研究。在研究的过程中必需选择合适的实验装置与材料，建立正确的研究方法。如经皮给药研究中，需建立体外药物经皮扩散实验方法，用于了解药物在皮肤内透过的过程、研究影响经皮透过的因素和筛选经皮给药系统的处方组成等。鼻腔给药需研究鼻黏膜中酶对药物的降解作用及药物或辅料对鼻黏膜纤毛运动的毒性作用。 （三）建立模拟体内过程的研究方法 1．药物吸收试验方法 药物经给药部位吸收进入体循环的速度与程度是口服药物发挥治疗作用的关键。药物吸收试验主要研究药物在胃肠道的吸收动力学、有效吸收部位、吸收机制、影响吸收的因素等，对剂型的设计、制备工艺的改进、临床给药方案的制定都具有重要的指导意义。常用的评价药物吸收的研究方法有体外法、在体法和体内法三种[3]。体外研究方法通常采用离体实验模型，有组织流动室法、外翻肠囊法、外翻环法及细胞培养模型。其中，Caco-2细胞模型法广泛应用于研究药物的吸收机制，预测各种途径药物的转运，目前已成为药物吸收研究的一种快速筛选工具。在体研究方法通常采用原位实验模型，主要有肠道灌流法、肠道血管灌流技术、肠肝血管灌流技术等。体内法通常是在口服给予药物后，测定体内药量求算药物动力学参数，来评价药