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血浆同型半胱氨酸水平正常值与检测方法 2011-2-10 13:39 　　张曼1孙宁玲2 　　1. 北京世纪坛医院 2. 北京大学人民医院 　　近十多年的研究证实，血液中高浓度的同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是冠状动脉疾病、脑血管及外周血管疾病的独立危险因素【1-5】。因此，血浆Hcy的实验室检测正逐渐受到重视。鉴于临床应用的需求在逐渐增多,临床医生对Hcy的病理生理意义和临床意义的理解也在逐渐提高, 但临床医师对目前血浆Hcy的检测及界定值的认识还缺乏统一认识，因此，本文拟就相关内容作一述评。 　　1. Hcy概述 　　Hcy是由蛋氨酸去甲基生成的一种含硫氨基酸,它在体内主要通过再甲基化、转硫作用两种途径进行代谢：其一，在蛋氨酸合成酶的催化作用下，以维生素B12为辅酶，以N5-甲基四氢叶酸为甲基供体，Hcy被甲基化生成蛋氨酸。此过程的关键酶是以维生素B2为辅酶的亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)，该酶使N5???N10-亚甲基四氢叶酸还原为N5-甲基四氢叶酸，其作用非常重要;其二，Hcy与丝氨酸结合，在胱硫醚-β-合成酶(CBS)催化作用下，以维生素B6为辅酶，生成胱硫醚，后者再裂解为半胱氨酸和α-酮丁酸，参与代谢，形成转硫化途径。 　　当上述代谢途径受阻时，Hcy在细胞内蓄积，并进入血液循环，引起慢性病理损害。参与Hcy代谢的酶(如MTHFR和CBS)如有遗传缺陷可导致严重的高Hcy血症，而由于营养因素导致的维生素B6、B12和叶酸的缺乏同样可产生高Hcy血症。就与冠心病、脑卒中的关系而言，营养因素(包括烹调、饮食习惯)在目前可能更为多见、更为重要。 　　除遗传、营养因素外，年龄、种族、生活习惯(如吸烟、饮酒、高蛋氨酸食物等)、药物和某些疾病因素等也可以不同程度地影响血浆Hcy水平。 　　血浆中约75%的Hcy与白蛋白结合，形成结合型Hcy，其余的则主要以二硫键结合的Hcy-Hcy、Hcy-半胱氨酸化合物形式存在，为游离型;只有1～2%以还原型Hcy存在于血浆中。通常测定的是血浆中所有形式Hcy总和，即总Hcy(total Homocysteine,tHcy)。 　　2. Hcy界值与心脑血管疾病风险预测 　　一般认为，血浆tHcy正常值参考范围为5～15μmol/L(高效液相色谱法)，当血浆tHcy≥15μmol/L时，即为高Hcy血症(Hyperhomocysteinemia,HHcy);也有学者认为正常健康人血浆tHcy应小于12μmol/L【6】。当血浆tHcy40μmol/L时即超出肾阈值，可出现同型半胱氨酸尿，这种情况主要见于遗传病。单测一次空腹血浆tHcy会使55%高Hcy血症漏诊，故国际上采用蛋氨酸负荷试验增加高Hcy血症的检出率。 　　Boushey等人发现，男性血浆tHcy浓度介于9.0～14.9μmol/L者，其患冠心病的危险性是低于9.0μmol/L者的2倍，而高于14.9μmol/L者，其危险性则增加6倍，因此Boushey于1995年建议理想的血浆tHcy浓度应低于10μmol/L【7】。 　　Guilliams【8】认为，Hcy不再是血管性疾病的一个标记物，而是一个致病因子。作者列举下列基于临床资料的统计学模型来阐明血浆tHcy水平与冠心病风险的关系：当Hcy为6.5μmol/L时，患冠心病的风险比已超过1，以后随着Hcy上升，特别是大于10μmol/L后，冠心病风险也几乎呈线性上升，直到Hcy水平达20μmol/L以上时才趋于效应平台，但此时风险比已近12。 ???????? 2004年，在Toole等人【9】进行的著名“预防脑卒中的维生素干预RCT试验”(VISP试验)中，明确定义男性Hcy9.5μmol/L、女性Hcy≥8.5μmol/L即为轻到中度高Hcy血症患者，并纳入为受试人群。该试验虽未证实高剂量维生素较之低剂量维生素更有益于预防脑卒中，但明确显示脑卒中风险与血浆Hcy水平之间的相关性。后来，在排除了VISP试验中肾功能不全及维生素B12状态因素后的再分析结果表明，脑卒中风险降低21%。Arauz等人【10】在39名由颈动脉剥离引起的脑梗塞患者中观察到血浆Hcy平均水平仅为9.81μmol/L，但显著高于对照组的6.38μmol/L。 　　2006年，美国高血压协会(ASH)和脑卒中协会(ASA)发布了对于缺血性脑卒中和短暂脑缺血发作患者的卒中预防指南【11】。在该指南里，高Hcy血症被列为脑卒中的重要风险因子之一，并定义Hcy10μmol/L即为高Hcy血症，建议给予患者补充维生素B6、B12和叶酸。 　　2009年，我国台湾学者Sun等【12】为确定血浆Hcy预测心血管疾病风险的临界值，调查了总共2009人的队列，并已追踪随访13年。结果发现，当Hcy9.