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分子遗传学诊断试验 ? 北京协和医院妇产科、林巧稚妇产科研究中心 ? 仝佳丽 编译 ? 人类分子遗传学检测在医学上发挥着越来越重要的作用，包括妇产科学。妇产科医师必须意识到对遗传疾病深入认识和基因筛查、分子检测技术作为遗传学的基础已成为常规医疗实践不可缺少的一部分。这篇文献综述了遗传学基础理论和目前临床应用的遗传学诊断技术。 ? 文章引自：Technology assessment no. 11: genetics and molecular diagnostic testing. Obstet Gynecol. 2014;123(2 Pt 1):394-413. ? 单基因病遗传模式 总的来说，孟德尔遗传定律或遗传疾病是由单基因决定的。单一基因异常引起的疾病是相对罕见的，许多单基因疾病的表型是受调节基因影响，或其他附加基因联合作用的结果，通常受环境影响。包括：常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、共显性遗传和X连锁遗传。 常染色体显性遗传：常染色体显性遗传病个体有50%的几率将突变基因遗传个子代，子代患病率是50%。 常染色体隐性遗传：夫妇双方为携带同一突变基因的未患病个体（携带者），子代患病的几率是25%，生育正常子代的几率是25%，50%的子代为携带者。 共显性遗传：如ABO血型遗传模式。夫妇双方各提供一个特殊基因的不同版本，两个单倍体版本结合形成不同的遗传特质。共显性遗传的不同遗传特性及其所致的临床特征取决于父母遗传给子代的基因版本。 X连锁遗传：X连锁遗传疾病通常是隐性遗传疾病，男性是主要的发病个体，因为其只有一条X染色体。携带X连锁隐性遗传疾病的女性是不发病的，除非正常X染色体失活，而携带致病基因的X染色在大多数细胞中激活。母亲是携带者，子代中50%的男性子代患病，50%的女性子代为携带者。 复制和缺失综合征 复制是指染色体的某一区域多了一份拷贝，而缺失是指染色体的某一区域丢失了。常染色体缺失携带者的基因型是缺失片段基因单体，而常染色体复制携带者的基因型是复制片段基因三体。胎儿或新生儿被证实发生染色体缺失或复制，常规应对父母进行染色体检测，证实是子代自发的缺失或复制，还是父母一方是携带者或平衡易位所致。大于等于5Mb长度的片段缺失或复制可以通过常规或高分辨的细胞遗传学技术诊断，微缺失或复制因片段长度太小而不能通过常规的细胞遗传学技术诊断，常常需要通过分子遗传学技术识别，如荧光原位杂交技术(FISH)和比较基因组杂交(CGH)。 同一染色体上两个相似的基因可能有完全不相关的功能，表现独立不同的遗传特质。所以，染色体复制或缺失者的异常表型是因不同的病理生理和致病原因而多样化的。缺失综合征比复制综合征的表型更为严重、功能更加异常，因为单体比三体所致的结果更严重。 非孟德尔遗传模式 遗传的不稳定DNA 孟德尔遗传定律指出父母的基因是稳定遗传给子代的，除外基因突变，这条定律适合许多遗传特性。然而，现在发现一种基因，如脆性X综合征的主要基因表现为遗传的不稳定性，基因的大小和随之表现的功能随子代的遗传过程中不断变化。通常，这些基因包含一个三元组，如（CGG）n。减数分裂后受精之前的配子中三元组的重复数目可能会增加，这个过程称之为基因放大，然后基因可能发生甲基化而关闭，导致表型异常。一些三元组区域只在女性减数分裂中扩大，如脆性X综合征；另一些三元组区域只在男性减数分裂中扩大，如遗传性慢性舞蹈病。有些三元组数目因为某些不知的原因在从父母到子代传递数代的过程中都不发生扩展。 脆性X综合征是最常见的智力障碍遗传病。 表1：脆性X综合征智力障碍基因突变状况 ? 个体状况????????????????????? 三元组重复数目（CGG）未发病???? ???????? ???????? ???????? ???????? ???????? ???????小于45个 中间型(也称灰色地带)????????? ???????? ???????? 45-54个 突变前???? ???????? ???????? ???????? ???????? ???????? ???????? 55-200个 完全突变???????? ???????? ???????? ???????? ???????? ???????? 大于200个子代患病的可能和扩大基因突变的几率取决于遗传基因是来自于父亲还是母亲，以及父母基因CGG三元组重复的数目。一个突变前基因携带者女性，可以遗传她突变前或正常的等位基因；遗传的突变前等位基因扩展即导致子代发病。突变前基因扩展的数目越多，遗传过程中越有可能扩展致完全突变。 印记 特定基因的功能是因其来自于父亲还是母亲而表现不同，这个过程称为印记。印记是基因表达的基因外周调控机制；就是没有通过永久改变基因结构而改变表型。一个