第六章-药物制新剂的稳定性.ppt

第六章 药物制剂的稳定性;;学习要求;学习要求;第一节 概述;1.稳定性研究的意义： ①掌握其质量随时间变化的规律，为有效期的确定提供依据，保证用药安全和有效。 ②针对影响稳定的原因，制定稳定化措施，保证药物制剂的质量稳定。 ③提高新药研究、制剂生产、质量控制和临床应用的科学性和先进性 ;2、药物种类、剂型千差万别，影响其稳定性因素复杂： 环境因素：温度、湿度、光线、包装材料 处方因素：辅料、pH 工艺因素：湿法制粒or干法制粒、包合物、微囊、包衣;二、稳定性研究内容;第二节 化学动力学基础;反应速度常数K与反应物浓度无关，与温度、溶剂、 反应物性质有关。不同的化学反应K值不同。 K反映在给定的温度、溶剂条件下，化学反应的难易， K值愈大，反应速度愈快。 n为反应级数，阐明反应物浓度对反应速度的影响。 多数药物及其制剂可按零级、一级、伪一级反应处理。;不同级数的反应速度积分式方程：;以1/C对t作图，得一直线，为二级反应。;有效期（self life）：药物在室温下降解10%所需时间（t0.9）。 半衰期（half life）：药物降解50%所需时间（t1/2） ;有效期与半衰期的计算应用 某药按一级反应速度降解，25℃反应速度常数为K=2.0×10-6（h-1），该药25℃的t0.9约为（ ） A．5.5年B．2年C．1.5年D．6年 E．3年;零级的有效期和半衰期与药物的初浓度成正比 少见，如：对氨基水杨酸降解为对氨基酚和二氧化碳。 一级反应的有效期和半衰期与药物的初浓度无关，而与K值成反比，K值愈大，稳定性愈差。 普遍，如药物体内代谢、消除。 某些二级反应（酯在水中的水解），由于水的浓度大大超过酯，可认为水的浓度不变，表现出一级反应特征，称伪一级反应。;（二）反应级数的确定 预测药物稳定性，必须首先确定其降解反应级数，才能求出反应速度常数K，确定速度方程。 常用图解法，在较高温度下进行恒温加速试验，利用药 物浓度和时间数据作图确定反应级数。 常温下反应速度慢，在高温下进行加速实验，进行作图分析。 lgC对t作图得一直线，为一级 1/C对t作图得一直线，为二级反应 C对t作图得一直线，为零级反应;第三节 制剂中药物的化学降解途径;盐酸普鲁卡因：生成对氨基苯甲酸+二乙胺基乙醇，失效。 其他：盐酸可卡因、硫酸阿托品等 酯类水解往往使溶液pH下降。 内酯在碱性条件下易水解开环，如毛果芸香碱、华法林钠。; R—C—NHR′+H2O→酸+胺 氯霉素 pH2-7，对水解速度影响不大，pH=6最稳定。 pH＜2，＞8可加速水解、热、光等影响，反应复杂。 ;氯霉素滴眼液 硼酸-硼砂缓冲液处方pH=6.4,较稳定，有效期9个月。 灭菌方法影响其稳定性： 100℃ 30min，水解3-4% 115 ℃ 30min ，水解15%;2. 青霉素和头孢菌素等 β-内酰胺环----不稳定 易受酸碱催化水解开环失效 氨苄西林→α-氨苄青霉酰胺酸----固体粉针 头孢唑啉钠易水解---pH4-7较稳定 ;3. 巴比妥类 在碱性溶液中易水解 利多卡因不易水解 ;阿糖胞苷→ 阿糖脲苷 ↓ 嘧啶环破裂;药物氧化分解多为自氧化：即在大气中氧的影响下缓慢的氧化过程。 药物氧化过程与结构有关，酚类、烯醇类、芳胺类、吡唑酮类、噻嗪类易氧化。 药物氧化后，效价损失，可能颜色变化（加深），产生沉淀，产生不良气味。 易氧化药物应特别注意光、氧、金属离子的影响 ;1、酚类药物：含酚羟基 肾上腺素、左旋多巴、吗啡、去水吗啡、水杨酸钠等;2. 烯醇类药物：维生素C 3. 其它类： 芳胺类—磺胺嘧啶钠 吡唑酮类—氨基比林、安乃近 噻嗪类—盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪 ; 外消旋化：肾上腺素 光学异构化 （一）异构化 几何异构化：Vit A;（二）聚合 两个或多个分子结合在一起形成复杂分子的过程。 氨苄西林浓水溶液、甲醛、塞替哌 （三）脱羧 对氨基水杨酸钠----间氨基酚----进一步氧化变色 ;普鲁卡因----水解为氨基苯甲酸-----苯胺----氧化变色;第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法 ;（一）pH值的影响 为影响液体药物及其制剂重要因素之一。 1. pH值对水解反应速率的影响 专属酸碱催化：许多酯类、酰胺类药物受H+或OH-催化水解，此类药物的水解速度由pH决定。 同一药物制剂，pH不同，K不同。; pH-速度图：