人工合成抗菌--幻灯片.pptVIP

第44章 人工合成抗菌药 ;抗菌谱广，高效，组织浓度高、口服吸收好，价廉，无交叉耐药性、不良反应少 广谱杀菌药 ;（一）发展简史;第二代（1970年代） 吡哌酸 pipemidic acid 抗菌谱有所扩大，对抗G-菌，尤其是肠杆菌科有强大作用，对不动杆菌属和铜绿假单孢菌的作用较弱，对G＋菌作用差 仅用于治疗泌尿道和肠道感染 疗效差、耐药性多，目前已少用;第三代（1980年代） 氟喹诺酮类（fluoroquinolones） 诺氟沙星（norfloxacin） 环丙沙星（ciprofloxacin） 培氟沙星（pefloxacin） 司帕沙星（sparfloxacin） 左氧氟沙星（levofloxacin）等;氟喹诺酮类的共同特性; 第三代Fluoroquinolones优点;第四代（1990年代） 新氟喹诺酮类 洛美沙星（lomefloxacin） 优点 保持三代抗菌作用特点 抗菌谱 进一步扩大到衣原体、支原体、军团菌等病原体 对G＋菌和厌氧菌和活性强于三代 ;各代喹诺酮类药物的主要特性—发展趋势;（二）Quinolones作用机制;2.其他可能机制:;DNA回旋酶的作用;DNA回旋酶与喹诺酮类作用靶点;?;2.与拓扑异构酶IV G+;喹诺酮类药物的作用机制;获得性耐药发展快 ①编码DNA回旋酶的基因突变，引起DNA回旋酶A亚基变异，药物亲和力降低 ②细菌细胞膜通透性改变 ③主动泵蛋白表达增加 ;（四）体内过程;1.泌尿生殖道细菌感染：尿路感染、前列腺炎，尿道炎、宫颈炎 环丙沙星：铜绿假单孢菌尿道炎首选 2.呼吸道感染：支气管炎和鼻窦炎、肺炎等 左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星+万古霉素 耐青霉素的肺炎链球菌 替代大环内酯类治疗军团菌及胞内分枝杆菌感染 洛美沙星可治疗支原体肺炎;3. 胃肠感染： 志贺菌引起的菌痢，沙门菌引起的胃肠炎、伤寒等 诺氟沙星 4. 骨骼系统感染：G－杆菌骨髓炎和骨关节感染 5.皮肤软组织感染： G－杆菌 6.其他：培氟沙星化脓性脑膜炎和败血症;一般轻微，发生率仅为5％ 1.胃肠道反应：常见 2. 神经系统毒性：头昏、头痛、失眠、眩晕及情绪不安等。癫痫或其他CNS疾病史慎用 3.皮肤反应及光敏反应（司氟、氟罗、洛美沙星） 4. 软骨组织损害 关节痛、关节水肿。儿童、孕妇和哺乳妇女慎用 5.肝肾损害 大剂量长期; 药物 上市时间 上市国家 撤市原因 替马沙星 1992 美国 溶血性贫血、 低血糖、肾衰 格帕沙星 1997 德国 Q-T间期延长 曲伐沙星 1998 美国 肝脏毒性 阿拉沙星 1998 美国 肝脏毒性 加替沙星 1999 美国 血糖紊乱;（七）常用喹诺酮类药物特点及应用; 广谱抗菌，在肾脏和前列腺中的药物浓度高，主要用于敏感菌的肠道、泌尿生殖道感染和淋病，外用可治疗皮肤及眼部感染；效果较好 第一个用于临床的氟喹诺酮类药；对衣原体、支原体、军团菌、分枝杆菌无效。;2.氧氟沙星（ofloxacin，氟嗪酸）;体外抗菌活性为喹诺酮类中最强 其他抗菌药（氨基苷类、三代头孢）耐药的G－各种感染 ;洛美沙星：光敏反应 氟罗沙星（多氟沙星）：体内抗菌活性强 司氟沙星：体内抗菌活性强 ;最早用于全身性细菌感染治疗的有效的人工合成抗菌药 优点：使用方便、性质稳定、价格低 广谱抑菌剂 甲氧苄啶(TMP) ：易产生耐药性;基本结构：对氨基苯磺酰胺;对G+菌和G－菌均较好的抗菌活性 抑制沙眼衣原体、疟原虫、放线菌、卡氏肺孢子虫、弓形虫滋养体 对支原体、螺旋体、立克次氏体、病毒无效 TMP 抗菌谱=磺胺类 对铜绿假单孢菌无效 ;与对氨基苯甲酸（PABA）竞争二氢叶酸合成酶，阻碍二氢叶酸合成，抑制细菌生长繁殖 TMP抑制细菌二氢叶酸还原酶，阻碍四氢叶酸合成，干扰细菌核酸合成 ;二氢蝶啶;（四）耐药性;（五）体内过程;1.全身感染 流行性脑脊髓膜炎、诺卡菌属引起的肺、脑感染首选SD SMZ+TMP：5:1 泌尿系统感染 、上呼吸道、支气管、霍乱、伤寒、肠道、肺孢子肺炎、诺卡菌病 2.肠道感染 SMZ菌痢，柳氮磺胺吡啶（SASP ）溃疡性结肠炎 3.局部感染 SD-Ag用于烧伤;各种磺胺类药物的特点及应用;1.全身性感染的磺胺药 口服易吸收 短效类10h：磺胺异噁唑（SIZ），磺胺二甲嘧啶 中效类10-24h：磺胺嘧啶（SD），磺胺甲噁唑（SMZ） 长效类24h ：磺胺间甲氧嘧啶