最终灭菌产品的质量风险评估.pdf

最终灭菌产品的质量风险评估案例 A. 无菌保证风险与质量风险控制点 无菌保证的风险主要来自于以下，即: ● 产品灭菌前微生物污染水平 ● 灭菌工艺的可靠性 ● 容器密封完整性 ● 无菌保证管理体系 (1)产品灭菌前微生物污染水平 产品灭菌前通常都存在一定程度的微生物污染。微生物污染主要受以下因素影响： ① 原材料和包装材料中的微生物——风险在于其可能进入产品。 质量风险控制方法： ● 制定原辅料采购标准，规定微生物限度。通常应不超过100CFU/g，并不得检出致病菌。 ● 进行供应商的确认时应重点关注供应商的生产过程对微生物污染、细菌内毒素污染、产 品混淆和交叉污染风险的控制措施。 ● 对供应商及其供应的原料进行年度质量回顾分析，以评估其质量状况。对有质量不良趋 势的供应商应采取针对性的措施，如增加现场检查的频率，更严格的抽样方案。 ● 严格管理仓储条件，确保原料储存过程中质量受控。如干燥、防虫、防鼠等。包装材料 如玻璃瓶应定点采购，其包装应能防止昆虫进入，储存过程防止受潮长霉。 ② 生产环境 注射剂的生产从原料称量开始直至完成密封 都分别在相应的卫生洁净区中进行。生产过程 各步骤都可能存在药物直接暴露于环境的环节，存在来自于生产环境中的微生物污染的风 险。为控制上述风险 应采用A 、B 、C、D 四个等级的洁净区标准 分别对应注射剂的各 生产工序。如能证明在动态下生产区的洁净度能符合上述标准 则来自环境的微生物污染风 险是较低的。 质量风险控制方法： ● 洁净区应配置设计良好并经过验证、定期再验证且良好维护的空调净化系统。洁净区新 风和人员数量的关系，应至少达到GB 50457—2008 《医药工业洁净厂房设计规范》规定的 标准。 ● 空调净化系统应保证持续稳定地运行。 ● 空调净化系统停机超出规定时间后，应重新进行洁净区的验证。 ● 精心设计、实施动态环境监控方案，保证监控数据能反映洁净区的实际情况。 ● 对环境监控结果进行环境质量统计分析。 ● 根据环境质量统计结果制定、修订环境监控警戒标准和纠偏标准，确保能及时发现、纠 正环境恶化的趋势。 ● 养成良好的个人卫生习惯和意识，即环境监控取样时段与非取样时段的行为一致。 ● 制定SOP明确规定发生诸如停电、空调净化系统故障、环境超标等偏差应对措施。 ③ 生产设备 注射剂通常采用固定的设备 安装了生产及在线清洗、消毒等多种工艺管道。因此设备存在 残留物或微生物的可能，对产品有潜在风险。 质量风险控制方法： ● 设备在线清洁和在线灭菌的方法应足够详细 应包含所有影响清洁效果的参数 如水温、 清洁剂浓度、流速、时间、阀门的开闭次序和时间、蒸汽温度、压力等的书面规定 以确保 清洁效果的重现性。 ● 清洁与灭菌方法，包括清洁、灭菌后最长存放时间应经过验证。 ● 认真执行、记录清洁和灭菌过程，发生偏差应及时调査、纠正。 ● 最好采用经验证的计算机化系统，自动执行、记录清洁和灭菌程序，设备状态管理由计 算机完成。 ● 与药品接触的公用介质（如压缩空气、惰性气体等），将对产品质量产生直接影响，因 此需要对公用介质的质量进行严格控制，要求其质量等级应满足ISO8573.1 (GB/T 13277—91)的要求，即露点≤- 40。C , 尘粒数《0.1mg/m3 (药品生产企业可按照A级空气 标准评定），含油量《0.1mg/m3。 ④ 人员与生产操作 人员及其活动被视为最大的污染源。一方面通过人员对环境的污染间接影响产品带菌量 另 一方面 某些生产操作中 人员与物料或药液有可能相互接触 从而直接污染产品。生产设 备的状况、尤其是对降低药液带菌量有显著作用的过滤器、清洗输液瓶和胶塞的设备、灭菌 设备等状态和性能，都对产品灭菌前微生物污染水平产生影响。 质量风险控制方法： ● 生产操作人员应掌握微生物的基本知识，养成良好的卫生习惯。 ● 应配备质地良好的个人防护服装。所有进入洁净室的人员需经过更衣程序培训，制定合 理的工作服管理制度。 ● 工艺及生产操作设计应能尽量降低人员和生产操作导致污染的风险。 ● 选用质量可靠的药液终端过滤器，配合使用适当的预过滤器，以截留药液中的微生物。 终端过滤器使用后须经完整性测试，使用周期经过验证。 ● 灭菌前各工序的最长时限应经过验证。 ● 生产设备或生产过程发生偏差后应分批，并增补产品灭菌前微生物污染水平样品为质量 评价提供依据。 ● 包装材料的清洗设备，如洗瓶机应经清洗效果和微生物残留验证。设置设备关键参数监 控和报警装置。 ⑤ 微生物在产品中的增殖 活微生物在适宜的条件下能迅速繁殖而使产品带菌量急剧增加。充足的水分是必要