一种新的头孢吡肟合成工艺.docVIP

　　一种新的头孢吡肟合成工艺 【摘要】 以GCLE为原料，先卤代活化C-3位后进行亲核取代反应，“一锅法”脱去C-7位、C-2位保护，再进行C-7位缩合得到头孢吡肟。该工艺所得目标化合物质量好，总收率为36%，且简捷、易于产业化。 【关键词】 头孢吡肟； GCLE； 一锅法； 合成 ABSTRACT Cefepime GCLE via nucleophilic substitution on C-3 position, one-pot cleavage of C-7 and C-2 protecting group and condensation on C-7 position. A good quality product ethod ple, rapid and easy to scale up industrially. KEY yers Squibb公司研制开发，1993年首先在瑞典上市，其结构独特，具有高效、广谱、低毒、耐细菌β-内酰胺酶等特点，且具有良好的药代动力学性质，临床上主要用于呼吸道感染、尿路感染、皮肤软组织感染、外科感染、脑膜炎、阑尾炎以及脓毒症等细菌感染的 治疗 。 1983年9月首次发表了头孢吡肟的合成方法［1］，方法以7-苯乙酰氨基头孢菌素为起始原料制备而成。该 1 实验部分 主要试剂和仪器有美国VarianUNITY INOVA 500超导脉冲付里叶变换核磁共振谱仪，FT-IR EQUINOX-55，Agilent 1100 Series(美国Agilent公司)；Alltima C-18色谱柱，电热恒温干燥箱(上海实验仪器总厂)；万分之一天平(日本AND)；头孢吡肟对照品( 中国 药品生物制品检定所提供)；GCLE(日本大冢化学株式会社)，外观为类白色结晶性粉末，含量HPLC≥94%，水分lt;0.5%；氨噻肟侧链活性酯(山东淄博金城化工有限公司)含量≥98%；其它均为化学纯试剂。.L.编辑。 (1)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸对甲氧基苄酯卤化物(I)的制备 将GCLE(10g)和KI(3.75g)加至丙酮中，于室温下搅拌反应3h(TLC监控反应)，减压抽去溶剂，剩余物中加入二氯甲烷和水搅拌，分相，有机相用10%亚硫酸氢钠洗涤，分除水相，干燥，抽滤，滤液转至另一反应瓶，-10℃下滴加N-甲基吡咯烷2.35ml/二氯甲烷混合液，搅拌反应1h，滴加异丙醚，析出固体，抽滤，洗涤，真空干燥，得到化合物I，12.60g，收率92%，HPLC检测纯度(≥80%)。 进一步纯化后检验结果显示，IR υKBrmax cm-1 3440，1775，1515，1248，1175。 1H-NMR(500Hz，CDCl3)，δ2.15～2.4(m，4H，pyrrolidine-H)，3.13(S，3H，N+CH3)，3.58～3.62(m，4H，pyrrolidine-H)，3.70，3.79(d，J=7.5Hz，2H，SCH2)，3.80(S，3H，OCH3)，4.2(ABq，J=13.5Hz，1H，N+CH2)，4.57(ABq，J=14.0Hz，1H，N+CH2)，5.12(S，1H，C-6，β-lactam)，5.15(S，2H，COCH2)，5.41(dd，J=4.0Hz，J=8.5Hz，1H，C-7，β-lactam)，6.88(m，2H，COOCH2)，7.21～7.32(m，9H，Ar)，7.84(d，J=8.0Hz，1H，NH)。 13C-NMR(500 Hz，CDCl3)δ20.82，21.34，22.07，23.59，25.30，42.70，48.06，51.88，53.91，55.30，61.20，64.35，65.13，68.49，96.06，112.80，114.20，126.39，127.10，129.51，130.47，131.25，134.68，134.93，160.06，165.59，166.23，171.86。 Scheme 1 Synthetic route of cefepime (2)7-氨基-3-［(1-甲基-1-吡咯烷)甲基］-头孢烷酸卤化物(II)的制备 将化合物I(10g，未精制)加至二氯甲烷(50ml)中，搅拌，冷却至0℃，滴加吡啶(2.4ml)，加毕冷至-10℃，滴加五氯化磷(6.5g)/二氯甲烷(30ml)溶液，保持反应液-10℃反应1h，再滴加甲醇(20ml)/苯酚(30ml)混合物，搅拌3～5h(TLC监测)。向其中加入冷水20ml进行萃取，分相，有机相再用5ml水抽提，合并水相，用活性碳脱色，过滤后滤液用25%氨水调pH至2～2.5，丙酮析晶，冰浴搅拌养晶1h后过滤并干燥得到类白色固体