第五章线粒体病.ppt

第五章 线粒体遗传病 主要内容 线粒体DNA的结构特点与遗传特点 线粒体基因突变与常见线粒体遗传病 前 言 线粒体是真核细胞的能量代谢中心。 产生大量的能量（ATP）供给整个机体利用。 细胞呼吸作用中的氧化还原反应是在线粒体中进行的。 第一节 线粒体DNA的结构特点和遗传特征 人类线粒体的基因组中各基因排列非常紧凑，除与 mtDNA 复制及转录有关的一小段区域外，无内含子序列。因此，几乎 mtDNA 的任何突变均会累及到基因组中一个重要区域。线粒体拥有相对独立的 DNA 复制、转录和翻译系统，是半自主性细胞器。 二、线粒体DNA的遗传特点 (一)mtDNA具半自主性 （三）mtDNA为母系遗传 人类受精卵中的线粒体绝大部分来自于卵细胞，也就是说来自母亲。这种传递方式称为母系遗传。 （三）mtDNA为母系遗传 （四）mtDNA的异质性与阈值效应 纯质性 一个细胞或组织所有的线粒体具有相同的线粒体基因组。 异质性 一个细胞或组织既含有野生型又有突变型mtDNA。 阈值效应 异质性细胞中，突变型与野生型mtDNA的比例决定了细胞是否出现能量短缺，即是否出现表现型。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少数量成称为阈值。 当突变的mtDNA数量超过阈值，就产生表型，这就是阈值效应。 细胞分裂时，突变型和野生型mtDNA发生分离，随机地分配到子细胞中，使子细胞拥有不同比例的突变型mtDNA分子，这种随机分配导致mtDNA异质化的过程称为复制分离。 抽样-扩增效应 5、线粒体糖尿病 临床表现为糖尿病及耳聋家系。一般特点为：多在45岁以前发病，多数病人在发病时即需要胰岛素治疗，常有轻至中度神经性耳聋，但耳聋与糖尿病发病时间可不一致，可间隔20年，呈母系遗传。 A3243G 20世纪80年代以来，有许多学者从事mtDNA突变和衰老关系的研究； 科学家们发现： mtDNA突变随着年龄增加而增加； mtDNA突变优先集中在神经元，而不是神经胶质细胞； 在人的一生中，肌肉中缺失的mtDNA类型将增加到10000倍； 老年人肌肉中含有的缺失最高约为0.1%； 更新慢的骨骼肌细胞中的mtDNA突变比更新快的肝脏细胞中的mtDNA突变率更高； 人的衰老与mtDNA突变的积累呈正相关。 小 结 ?????? 是青少年早期发病的由眼神经炎引起 的视神经萎缩。首发症状为急性的视力模糊, 随后失明。通常两眼受累。主要病理特征是 神经元的退化。该病存在性别差异，男性患 病风险一般是女性的4-5倍，原因不清。 例2：Leber遗传性视神经病 首先报道本病的Leber 医生 例2 Leber遗传性视神经病 (LHON) 二、常见线粒体基因病 由德国眼科医师Leber发现。一种急性亚 急性发作的母系遗传病。首发症状视物模 糊。视神经和视网膜神经元的退化是主要病 理特征。 患Leber遗传性视神经病的双胞胎兄弟 编码9种蛋白质的基因存在18种错义突变： G11778A （ND4） 、G14459A（ND6）、 G3460A（ND1）、T14484C（ND6）、 G15257A（cyt b）最为常见。 例2 Leber遗传性视神经病 (LHON) mtDNA11778位点G→A的突变 Leber遗传性视神经病 (LHON) 线粒体肌病脑病合并乳酸酸中毒及中风样发作 (MELAS综合征) 例3 例4 Kearns- Sayre综合征(KSS综合征) 6、线粒体与衰老 * 人类第25号染色体或M染色体，遗传特点为非孟德尔遗传方式，又称核外遗传。 线粒体的数量与细胞的种类和代谢活动有关，最少的只有一个，最多的可达50万个。代谢旺盛时线粒体的数量多，反之亦然。 电镜下线粒体的图像 一、线粒体DNA的结构特点 mtDNA是独立于细胞核基因组之外的又一基因组。人 mtDNA 由16569 bp 的双链环状 DNA 组成：1个轻链和1个重链。 其中包括 37 个基因编码22个tRNA、2个rRNA(12S 和 16S rRNA) 和 13种蛋白质。 13 种蛋白质均参与组成 呼吸链。 无内含子、基因之间少有间隔； 无核苷酸结合蛋白，缺少组蛋白的保护； 线粒体内无DNA损伤修复系统。 线粒体基因组结构特点 线粒体基因组结构特点 每一个细胞含有数百个线粒体 每个线粒体含有2-10个拷贝的mtDNA分子 1、mtDNA能够独立地复制，转录和翻译； 2、mtDNA的功能又受核DNA的影响； 核DNA能编码大量的维持线粒体结构和功能的大分子复合物以及大多数氧化磷酸化酶的蛋白质亚单位。 （二）线粒