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第九章 基因与疾病 朱春原 2012.4.11 内 容 DNA一级结构变异的 分子机制 基因治疗 基因诊断 基因工程药物 第一节 DNA一级结构变异的分子机制 中心法则 引起DNA一级结构改变的原因： 1. 复制时碱基的偶然性错配，由此引起的突变称为自发 性突变(spontaneous mutation)。这种突变频率极低， 约为10-9 9 ，即每合成10 核苷酸可能会有一次碱基与模板 不相配的错误。 2. 体内代谢过程中产生的自由基由某些环境因素引起的 DNA一级结构改变，由此引起的突变称为诱发突变 (induced mutagenesis)。 诱发因素 能引起突变的理化因素或物质称为诱变(mutagen) 1、碱基和核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、6- 巯基嘌呤(6-MP)等。 2、烷化剂，如氮芥、环磷酰胺。 3、抗生素类，如放线菌素D、丝裂霉素、博来霉素 等。 4、染色剂，如吖啶黄、二氨基吖啶等。 5、亚硝酸盐。 6、电离辐射和紫外线照射。 诱变剂的作用机制 1、碱基类似物诱发突变 碱基和核苷酸类似物，如5-氟尿嘧啶(5-Fu)、6-巯基嘌呤 (6-MP)，能取代正常的碱基而掺入到DNA中去，并通过互变 异构引起复制错误，或掺入到RNA影响RNA的转录和翻译。 2、烷化剂引起染色体损伤 烷化剂，如氮芥和环磷酰胺的分子有一个或多个活性烷 7 基，可使DNA分子中的鸟嘌呤N 烷化后除去，留下缺失碱基 后的空隙。 3、抗生素类，使DNA失去模板作用 抗生素类，如放线菌素D、丝裂霉素和博来霉素能与 DNA上脱氧鸟苷形成复合物，使DNA失去模板作用，抑制 DNA聚合酶。 4、染色剂与双螺旋结合，引起DNA变构 染色剂，如吖啶黄和二氨基吖啶，通过与双螺旋结合 引起DNA变构，并激活修复性核酸内切酶，影响DNA复 制和转录。 5、亚硝酸盐可以除去DNA分子碱基上的氨基基团 亚硝酸盐可以除去DNA中任何一个带有氨基基团的碱 基上氨基基团，使DNA上碱基脱氨，则C、A 、G变成U、 H （次黄嘌呤）、X （黄嘌呤），导致复制转录中碱基配 对错误。 6、电离辐射和紫外线照射 电离辐射和紫外线照射引起两个相邻碱基之间发生二 聚化，尤其是相邻胸腺嘧啶之间形成T-T交联，阻碍复制 与转录。 突变类型 1、点突变 DNA大分子一个碱基的变异，又可以分为转 换和颠换两种，嘌呤取代嘌呤，嘧啶取代嘧啶称为转换 (transition)，有4种转换形式，即A→G、G→A 、T→C、 C→T 。嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤称为颠换 (transversion)，有8种颠换形式。 2、缺失 一个碱基或一段核苷酸链从DNA大分子上消失。 3、插入 一个原来没有的碱基或一段原来没有的核苷酸 链插入DNA大分子中间。 4、倒位 DNA链内重组，使其中一段方向反置。 突变的遗传效应 1、遗传密码的改变 从DNA碱基序列改变多少可以分成单点突变和多点突变。 从对阅读框的影响来看，如果插入或缺失1个或2个碱基，可 以改变阅读框架，这种突变往往是致死的。如果缺失或插入3个碱 基，则阅读框架不变，其产物常常有活性或有部分活性。 从对遗传信息改变来看，点突变中碱基替代突变可以分成同 义突变、错义突变和无义突变。 同义突变(same sense mutation)：没有改变产物氨基酸序列 的密码子变化，不影响蛋白质表型。 错义突变(missense mutation)：引起了产物氨基酸序列的改变。 无义突变(nonsense mutation)：某个碱基改变使代表某种氨 基酸的密码子变为蛋白质合成的终止密码子。无义突变还可以 由移框突变、插入突变和缺失突变造成。 2、对mRNA剪接的影响 如果点突变发生在内含子的剪接位点，可以产生两种影 响: （1）使原有的剪接位点消失； （2 ）产生新的剪接位