格列酮类与胰岛素抵抗.docVIP

　　格列酮类与胰岛素抵抗 噻唑烷二酮(格列酮)类是对胰岛素抵抗(IR)的靶组织的有效药物，格列酮（GTS）类是对过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAP-γ）高度选择性的激动剂，由于激活PPAP-γ，GTS调控多种蛋白质的基因转录及翻译［１］。 　　吡格列酮及罗格列酮是被美国食品药品管理局（FDA）认可的 治疗 2型糖尿病（T2DM）的药物，GTS具有治疗IR的潜能，因而对动脉粥样硬化（AS）性心血管病（CVD）及T2DM有预防及治疗作用，并可治疗多囊卵巢综合征（PCOS）、非酒精性脂肪肝病（NAFLD）及其他由IR引起的后果。 　　IR不是一种疾病，而是描述个体组织对胰岛素作用的不敏感性。IR的原因在分子水平尚有争议，大多数学者认为，这些个体内有一种或一种以上的表现（如肥胖、高血压、血脂异常及糖耐量减退）聚集成IR或代谢综合征（MS），从而增加CVD危险，亦可见于PCOS、NAFLD及睡眠暂时性中止；某些肿瘤亦可伴有MS［２］。 　　1 GTS对脂质的作用 　　IR及T2DM伴血脂异常表现为富含甘油三脂（TG）的脂蛋白增高及高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）浓度下降。糖尿病血脂异常特征性地表现为对AS具有保护作用的HDL-2组分，很少保护AS的HDL-3组分［３］。IR伴有低密度脂蛋白（LDL）分子组成的定性改变，使之更具有促进AS，这些改变包括增加小而密的LDL颗粒，它易于糖化及氧化，这种血脂异常与IR密切相关，并增加在IR及T2DM中的心血管病的发病率及死亡率。GTS在动物模型及临床 研究 中显示对血脂异常的有益作用及减少心血管的危险，GTS改善血脂异常首先是提升HDL-C及减少TG水平，这一过程可能是通过PPAR-α及PPAP-γ活力的结合，罗格列酮可增加19%的HDL水平，吡格列酮及罗格列酮联合治疗继续增加对AS保护作用的HDL-2组分。若干研究揭示GTS轻度增加LDL-C，伴有较大的有浮力的而非密集的LDL颗粒，它不易氧化，较少引起AS，亦不伴有致AS的载脂蛋白β颗粒的增加［４］，GTS对可致AS的脂蛋白（α）或LP（α）的作用尚不清楚。GTS可有意义地降低心血管事件，尤其是对具有CVD危险因素的个体［５］。GTS对血压及微量蛋白尿的作用：高血压常伴有IR聚集多种MS的成分，在IR状况下，高血压增加心血管病危险，GTS对有或无糖尿病者的血压均具有有益的作用。一项研究表明，罗格列酮4mg每日2次治疗T2DM患者52周后，与格列本脲组相比，其收缩压（SBP）下降3.5mmHg(1mmHg=0.133kPa)，舒张压（DBP）下降2.7mmHg，另一研究以吡格列酮每日45mg治疗非糖尿病患者，与安慰剂组相比，16周后SBP下降3.1 mmHg及DBP下降1.8 mmHg［６］，这些结果提示GTS的降压作用与降糖作用无关。GTS亦能降低尿白蛋白排泄及T2DM者的微量白蛋白尿，吡格列酮尚可减少尿内皮素-1排泄。尿内皮素-1是一种张力的血管收缩蛋白质，当肾损伤时，它在尿中比微量白蛋白能较早测出。GTS降低血压及微量尿白蛋白的机制尚不完全明了，其胰岛素增敏作用可能促使胰岛素对血管扩张，从而降低周围血管抵抗及血压，GTS可能使其他介导物［如内皮素-1、纤溶酶原抑制物-1（PA1-1）、C型利纳钛］对血管起间接作用。 　　2 GTS对血管反应性的作用 　　血管反应性损伤或流动介导的扩张是IR及T2DM的血管特征性反应，血管内皮细胞损伤和AS可被非侵入性支气管反应性研究测定，在1R状态下，GTS可改善流动介导的反应性［７］。 　　3 GTS对纤溶的作用 　　IR及T2DM伴有凝血、纤溶系统异常，纤溶受损主要由于PA1-1浓度增加，随之 发展 成AS。增高的PA1-1及纤维蛋白原（FLB）与其他MS的参数正相关，包括空腹血浆胰岛素、血压、TG及体重指数（BM1），并可能部分参与T2DM及非糖尿病个体伴1R者的心血管事件。GTS可减少PA1-1活性及增加血栓溶解，人脂肪细胞是循环中PA1-1主要来源，GTS减少PA1-1表达及分泌，可降低有1R的PCOS中的PA1-1水平。最近的研究显示在非糖尿病伴稳定性冠脉病变患者，罗格列酮可降低其FLB水平及其他急性时相反因子(E-选择素、C-反应蛋白及S具有特征性的炎性标志物即C-反应蛋白（CRP）及较高的白细胞计数，高敏CRP（hs-CRP）增高被认为可预测CVD的一种指标［９］，GTS干预可减少有1R的糖尿病及非糖尿病患者的CRP，S患者接受每天4mg 罗格列酮或安慰剂治疗8周，除可改善血浆胰岛素水平、稳态模型评估（HOMA）及SBP和DBP外，尚可减少hs-CRP水平约30%，罗格列酮尚可改善内皮细胞依赖的流动介导的血管扩张，同时增加血浆LDL水平，给吡格列酮每月30 mg于T2