色素上皮衍生因子与糖尿病肾病.docVIP

　　色素上皮衍生因子与糖尿病肾病 【关键词】 色素上皮衍生因子；糖尿病；糖尿病肾病；微血管并发症 糖尿病肾病（DN）是糖尿病(DM)重要微血管并发症之一，患病人数逐年上升，成为终末期肾病和DM患者死亡的重要原因。美国肾脏病资料系统（United States Renal Data System，USRDS）的统计显示〔1〕，超过30%的终末期肾衰竭（ESRF）为DN所致，预计到2030年，DM患者将达到3.6亿左右，近40%的患者 发展 为DN。DN的防治已成为亟待解决的问题。近年来，随着细胞生物学和分子生物学技术的深入研究，学者们开始广泛关注和研究细胞因子在DN中的作用。色素上皮衍生因子（pigment epitheliumderived factor，PEDF）是近年来发现的一种强有力的新生血管抑制因子，具有神经营养保护、调节血管通透性和高效抑制血管生成等作用。以往研究较多的是PEDF与糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）之间的关系。近年来关于PEDF与DN关系的研究证实PEDF同样在DN中发挥了有益的作用〔2〕。本文就PEDF在DN中作用的研究进展做一综述。 　 　1 PEDF概述与生物学作用 　　1.1 PEDF概述 　　PEDF是1989年TombranTink等首次在培养人胎儿视网膜色素上皮细胞的介质中发现的一种神经活性因子，可以诱导视网膜母细胞瘤细胞Y79向成熟的神经元分化。它属于丝氨酸蛋白酶抑制剂超基因家族，但无抑制蛋白水解酶活性的作用〔3〕。PEDF含418个氨基酸，是相对分子量约为50 kD的糖蛋白。由单基因编码，位于染色体17p13，基因全长16 kb，由8个外显子和7个内含子组成。在人胚胎17周时视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）就开始分化PEDF，可能与早期神经元的发育有关〔4〕。发育中胎儿的RPE颗粒，发育中的锥细胞以及许多神经节细胞层的细胞均有PEDF的表达，成人视网膜细胞和锥细胞胞浆、脉络膜和角膜的上皮及内皮细胞，睫状体的细胞亦有PEDF的表达。PEDF由RPE旁分泌至视网膜感光细胞间基质，对视网膜的分化起重要作用。胎儿和年轻人的RPE有较高水平的PEDF基因表达，而衰老的RPE细胞PEDF基因表达下调。PEDF广泛存在于中枢神经系统、眼、肝脏、睾丸、卵巢、胎盘、胰腺、前列腺等组织。Abramson等〔5〕发现鼠类肾脏也有PEDF表达，且主要表达于肾小管上皮细胞。最近Joshua等〔6〕首次发现PEDF在肾脏的表达水平明显高于视网膜的表达水平，在肾脏主要分布于肾小球系膜和基底膜。 　　1.2 PEDF的生物学作用 　　1.2.1 神经营养作用 　　主要体现在PEDF有保护神经元免受谷氨酸盐的毒性和氧化应激损害的作用。研究表明PEDF可保护鼠的视神经细胞，有对抗过氧化氢导致的凋亡作用。PEDF不仅对中枢神经系统有保护作用，对周围神经细胞也有保护及营养作用。PEDF可明显抑制星形胶质细胞的生长，完全阻断粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF）刺激的小胶质细胞的分化，增加神经细胞的存活数量，这对神经系统的疾病是有益的。 　　1.2.2 调节血管通透性 　　PEDF可调节血管通透性〔7〕。它可以有效地缓解血管内皮细胞生长因子（VEGF）所导致的血管渗透性增高。目前认为PEDF与VEGF之间存在一种动态平衡〔8〕。PEDF的44个氨基酸结构域可起到有效的抗血管渗透的作用，特别是其中的4个氨基酸(谷氨酸101、异亮氨酸103、亮氨酸112、丝氨酸115)对此活性极其关键。 　　1.2.3 抑制血管生成 　　Da. 　 　2 PEDF与DN 　　2.1 PEDF与DN的关系 　　随着对DN发病机制的深入研究，PEDF在DN中的作用引起了研究者极大的重视。PEDF在正常大鼠的肾脏有高水平的表达，与肝脏的表达水平无明显差异，甚至较视网膜中PEDF的表达水平高。肾皮质中的表达水平明显高于肾髓质，主要在肾小球中表达，沿肾小球囊壁和肾小球基底膜分布。链脲佐菌素诱导的DM大鼠肾脏PEDF的表达在蛋白质及mRNA水平上明显下降，而TGFβ1和纤维结合素（fibronectin，FN）的水平明显升高。高糖条件下培养人肾小球系膜细胞（human mesangial cells，HMCs）的培养液中PEDF的水平明显降低，而40～160 nmol/L水平的PEDF可抑制高糖条件下人系膜细胞TGFβ1的表达，并呈现剂量依赖性。钟海花等〔15〕研究结果提示，在高糖作用下，大鼠肾系膜细胞PEDF mRNA的表达明显受到抑制，且呈浓度依赖性。崔静等〔16〕应用免疫组织化学方法检测DM大鼠肾脏PEDF的表达，也证明DM大鼠肾脏PE