趋化因子及其受体与乳腺癌.docVIP

　　趋化因子及其受体与乳腺癌 【摘要】 影响乳腺癌发生、 发展 及转移的因素多种多样，但趋化因子及其受体的表达和相互作用在乳腺癌细胞迁移、侵袭和转移的过程中发挥着非常关键的作用。肿瘤转移是一个严密的、非随机的、器官选择性的过程，不同类型的癌转移目的地不同。乳腺癌具有向特定部位转移的特点，尤其是向骨髓、肺、局部淋巴结和肝的转移。CXCR4与CXCL12，又称趋化因子基质细胞衍生因子－1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1），其生物学轴在乳腺癌的转移中起重要作用，应用抗CXCR4与CXCL12（SDF-1）抗体中和这种相互作用，可明显减少癌细胞向局部淋巴结和肺的转移。一系列关于趋化因子及其受体的研究，将为乳腺癌标记物的筛选及抗肿瘤靶向 治疗 提供新的线索。 【关键词】 趋化因子 受体 乳腺肿瘤 肿瘤转移 尽管影响乳腺癌发生、发展及转移的因素多种多样，但趋化因子在乳腺癌的发生、生长、转移及预后过程中的作用已受到人们的重视，近年来的研究表明乳腺癌细胞表达多种趋化因子及受体，一些趋化因子可促进乳腺癌的发展，而另一些则可抑制乳腺癌的发展。 1　趋化因子及其受体 趋化因子（chemokine）是一个促炎多肽细胞因子的超家族，主要由白细胞与造血微环境中的基质细胞分泌，可结合在内皮细胞的表面，具有激活和趋化白细胞的作用。绝大多数是一些相对分子质量为（8～14）×103的分泌型小分子蛋白。通常根据一级结构中保守性cys的数目以及前两个cys之间距离的不同，可以将趋化因子分为CXC、 CC、C、 CX3C四个亚家族。CXC趋化因子N端第一、二个保守性cys之间有一个非保守氨基酸，成员如白介素-8即（interleukin-8,IL-8，CXCL-8）、CXCL10即干扰素诱导蛋白－10（interferon-inducible polypeplide-10, IP-10）、CXCL12又称趋化因子基质细胞衍生因子－1（stromal cell-derived factor-1, SDF-1）,包括SDF－1α和SDF－1β等。CXC趋化因子又可根据其N端与第一个半胱氨酸之间是否存在谷氨酸－亮氨酸－精氨酸（Glu-Leu-Arg，ELR）序列，分为ELR-CXC趋化因子和non-ELR-CXC趋化因子。多年来CXC趋化因子的功能研究主要集中在中性粒细胞的迁移。但近年来发现这一亚族的non-ELR-CXC趋化因子存在显著的淋巴细胞趋化活性；CC类趋化因子前两个cys相邻排列，其成员有CCL3即巨噬细胞炎性蛋白－1α， CCL2即单核细胞趋化蛋白－I，CCL5即RANTES, CCL21即次级淋巴组织趋化因子（secondary lymphoid tissue chemokine，SLC）。CC亚族趋化因子主要对大单核细胞和淋巴细胞有较强的趋化活性；C趋化因子N端只含有两个cys，即为通常的4个保守性cys中的第1、3个，其成员有小鼠淋巴细胞趋化因子，C亚族的趋化因子能够募集骨髓中的未成熟T细胞至胸腺等组织；CX3C趋化因子N端前两个cys之间间隔有3个非保氨基酸，其成员是Fractalkine/neurotactin,又称神经趋化素。CX3C亚族的趋化因子可能在介导细胞间相互作用时发挥作用。其中CXC族和CC族趋化性细胞因子最常见［1-4］。 趋化因子受体属于G蛋白偶联受体超家族，其结构中有7个疏水的α螺旋跨膜片段。包括6种CXC趋化因子受体（CXCR1～6）、11种CC趋化因子受体（CCR1～11）、一种C趋化因子受体XCR1和一种CX3C趋化因子受体CX3CR1。一种趋化性细胞因子可结合几种受体，而一种受体也可识别几种趋化性细胞因子［5-6］。趋化因子和趋化因子受体的相互作用，能诱导靶细胞趋化性迁移及细胞骨架的重排，增强靶细胞与内皮细胞的黏附能力等，广泛参与细胞的生长、发育、分化、凋亡等多种生理功能［7-8］，并在多种病理过程中发挥重要作用，如：肿瘤的生长和转移，淋巴细胞向炎症部位的聚集，HIV感染等。 2　趋化因子及受体与乳腺癌转移 乳腺癌具有向特定部位转移的特点，尤其是向骨髓、肺、局部淋巴结和肝的转移。“土壤和种子”学说认为不同器官提供的癌细胞生长条件不同，适合于不同特异性癌生长；而“归巢理论”认为器官特异性阻滞或吸引特异类型癌细胞的能力是通过趋化因子完成的［2］。 2.1　CXCR4与CXCL12（SDF-1）和CCR7与CCL21（SLC）　Muller等［9］报道了在大鼠模型中CXCR4与CXCL12（SDF-1）共同作用导致乳腺癌转移后，为“归巢学说”的化学引诱理论提供了重要依据。对7种人乳腺癌细胞系用实时定量RT-PCR及免疫组织化学方法进行的分析显示，CXCR