转化生长因子β对动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞的作用及其影响.docVIP

　　转化生长因子β对动脉粥样硬化中血管平滑肌细胞的作用及其影响 【关键词】 生长转化因子β 血管平滑肌细胞 动脉粥样硬化 　　血管平滑肌细胞（VSMCs）的活化、增殖和迁移是动脉粥样硬化病变 发展 的必要条件［1］。在生理状态下，VSMCs合成并分泌胶原等细胞外基质维持血管的正常的正常结构和功能。但是，粥样斑块形成早期，VSMCs从血管中膜迁移至内膜，进而增殖并发生表型变化，合成并分泌细胞外基质、释放多种生长因子、细胞因子，还可摄取脂质成为肌源性泡沫细胞。经过几十年的发展，VSMCs最终和其他细胞一起形成阻碍血流的巨大粥样斑块。 　　转化生长因子β(Transforming GroorphogeicprotEins,BMP)、苗勒氏抑制物（mullerian inhibitory substance)等［3］。 　　转化生长因子β(Transforming Groin）、凝血酶（Thrombin）、血浆转谷氨酰胺酶（Plasma Transglutaminase）等裂解LAP；第二，可以借助LAP与其他蛋白，如：血小板反应蛋白-1（Thrombospondin-1）的相互作用发生构型改变，进而释放活性TGF-β［5］。目前，Rifkin［6］认为潜在复合物中的LAP犹如TGF-β的感觉器（sensor）——整合环境中活化TGF-β的多种因素，控制启动器（effector）TGF-β量的释放，这对于抑制TGF-β活性的过度表达以及TGF-β在细胞外基质的贮存有重要意义。LTBP可能相当TGF-β的定位器，调节TGF-β在组织器官中的分布，但这点还未明确。 　　活化的TGF-β通过细胞受体系统介导而发挥作用。TGF-β受体是存在于细胞表面上的跨膜糖蛋白。目前公认的TGF-β受体主要有3种（TβR Ⅰ，Ⅱ，Ⅲ）。Ⅰ型和Ⅱ型均属于丝氨酸/苏氨酸受体激酶家族。Ⅲ型受体即β蛋白聚糖（β-glycan），本身无信号转导功能，主要参与调节TGF-β进入细胞内，还可能促进TGF-β与Ⅱ型受体结合［1］。TGF-β活化后，首先在细胞外与TβRⅢ结合形成复合物，TGF-β被传递给处于自动磷酸化的TβRⅡ或TGF-β直接与TβRⅡ结合，再结合形成复合物，此时TGF-β构象改变，被TβRⅠ识别并结合形成三元/二元复合物，复合物中的Ⅰ型受体被Ⅱ型受体磷酸化，磷酸化的Ⅰ型受体从而激活TβRⅠ的蛋白激酶活性，继而主要由Smads蛋白家族介导胞内信号转导［8］。Smads蛋白按功能分为3类：（1）通路限制型（R-Smads），包括Smad1～Smad3，Smad5，Smad8；（2）共同介导型或辅助型（Co-Smads），主要是Smad4，介导磷酸化的R-Smad转移至细胞核并与靶基因结合的过程；（3）抑制型或拮抗型（Ⅰ-Smads），包括Smad6，Smad7，主要通过竞争性地与Ⅰ型受体结合而抑制R-Smad的磷酸化过程。其中Smad2～Smad4,Smad6,Smad7与TGFβ的信号调控最为密切。Smad2和Smad3是TβRⅠ胞内激酶的关键作用底物，经受体激酶磷酸化后与Smad4结合形成异源性多聚体并转位细胞核内，与DNA结合，激活DNA转录，调控目的的基因表达，在TGF-β1胞内信号转导中起着关键作用［9，10］。 　　 2 转化生长因子β对动脉硬粥样硬化（AS）中血管平滑肌细胞（VSMCs）的作用 　　2.1 TGF-β影响AS中VSMCs的增殖、迁移以及表型转化动脉粥样硬化过程是动脉壁对多种损伤因素的慢性炎症反应过程，其特点的炎症组织来源于平滑肌细胞。TGF-β对平滑肌细胞自分泌血小板衍化生（platelet-derived grouth factot ,PDGF）实现的，而PDGF是平滑肌细胞向内膜迁移和增殖的最重要的调节生长因子。低水平的TGF-β可促使PDGF-A的表达，介导平滑肌细胞的迁移和增殖［11］。当TGF-β水平较高时，平滑肌细胞表面的PDFG受体α亚单位的表达受抑制，通过延长细胞周期中DNA合成期从而抑制平滑肌细胞的增殖［12］。 TGF-β不仅能调节平滑肌细胞的迁移与增殖，而且能调节平滑肌细胞表型的转变。根据细胞结构和功能的不同，我们人为地将VSMCs分为收缩型（分化型）和合成型（未分化型或去分化型）两种表型。收缩表型是其中的成熟类型，分化程度高，正常成人动脉血管内的VSMCs以收缩型为主,主要功能是维持血管的弹性和收缩血管。合成表型属于不成熟类型，分化程度低或未分化，合成和分泌基质蛋白能力强，主要功能是增殖、迁移入内膜和和合成基质，主要位于胚胎中期血管或颊骨理血管中［13］。VSMCs的表型转化主要表现为其从收缩型转变成合成型，并获得增殖、迁移和合成、分泌大量细胞外基质（ECM）的能力，严重时会引发血