过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂与终末期肾脏病.docVIP

　　过氧化物酶体增殖物激活受体γ激动剂与终末期肾脏病 【关键词】 肾疾病 过氧化物酶体增殖物激活受体γ 噻唑烷二酮类 　　过氧化物酶体增殖物激活受体（Peroxisome Proliferator-Activated Receptors，PPARs）是一种细胞核受体，已知其包括PPARα、PPARδ、PPARγ三种类型，其中PPAR-γ除了主要在脂肪组织表达外，在肝脏、肾脏、血管内皮细胞及巨噬细胞中也有表达。PPAR-γ激动剂主要通过增加胰岛素敏感性而调节机体血糖代谢，同时在抗炎、抗纤维化、降低蛋白尿、抗动脉粥样硬化等方面也发挥着重要作用。尽管替代 治疗 （腹膜透析、血液透析和肾移植）能改善终末期肾脏病(ESRD)患者临床症状，延长患者生存期，但ESRD患者微炎症和胰岛素抵抗状态的存在以及心血管事件也是 影响 患者预后的重要因素，而PPAR-γ具备的抗炎、抗纤维化、降低蛋白尿及抗动粥样硬化等多效性可能有利于ESRD患者。现就这方面 内容 综述如下： 　　 1 PPAR-γ的概况 　　C. Dreyer 和F. Chen于20世纪90年代初先后在非洲蟾蜍和哺乳类动物中发现PPAR-γ［1,2］， 目前 已知它有两个亚型γ1和γ2，由于PPAR-γ2较PPAR-γ1在其N末端多出30个氨基酸，因此PPAR-γ1可以是由其独特的mRNA所翻译而来，也可以由PPAR-γ2 mRNA在第31位密码子AUG处开始翻译而来。PPAR-γ主要在脂肪细胞表达，它能促使多能干细胞向成熟的具有代谢活性的脂肪细胞分化，并维持血糖和血脂内环境的稳定［3］。在肾脏，PPAR-γ主要表达在肾小球和髓质集合管，其被相应配体激活后，与视黄醇类X受体结合形成异源二聚体，然后在共刺激因子的协同下识别目标基因上的PPAR反应序列(PPRE)，发挥DNA依赖的转录激活作用，另外还可通过不依赖DNA的方式发挥转录抑制作用［4］。 　　PPAR-γ天然的激动剂包括脂肪酸和类花生酸类物质等，而噻唑烷二酮类(TZDs)则是其人工合成的激动剂。TZDs主要通过PPAR-γ途径增加外周组织和器官对胰岛素的敏感性从而增加其对葡萄糖的利用，降低空腹和餐后血糖以及游离脂肪酸的浓度，因此广泛用于2型糖尿病的治疗。目前临床上常用的TZDs类药物主要是罗格列酮和匹格列酮,由于其主要在肝脏被代谢，很少以原形从肾脏排出，因而适合用于有肾功能损害者。两者均具有较好的口服生物利用度和耐受性。 　　 2 PPAR-γ激动剂的肾脏保护机制 　　PPAR-γ激动剂主要通过以下机制来发挥肾脏保护作用［5］，包括通过作用于血管内皮细胞和平滑肌细胞上的PPAR-γ直接舒张血管，或通过促进血管舒张因子如前列腺素和一氧化氮的释放而间接发挥舒张血管的作用，降低血压，减少肾的高灌注损伤；调节肾髓质集合管对水钠的重吸收；改善胰岛素抵抗状态，降低血浆中有利脂肪酸的浓度，降低尿中白蛋白的排泄；抑制巨噬细胞产生炎症因子；减少氧化应激；降低肾小球系膜细胞中TGF-β1诱导的纤维连接蛋白的表达；减少多形核白细胞在局部的浸润，降低肾小管上皮细胞和肾间质中ICAM-1和VCAM-1的表达；抑制肾成纤维母细胞增生和基质的产生；通过降低由VEGF和PDGF所介导的Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白的分泌以及TIMP-1、TIMP-2和 MMP-9的活性，从而抑制肾小球系膜细胞的增殖和肾脏纤维化。 　　 3 PPAR-γ激动剂在未接受替代治疗的ESRD中的 应用 　　ESRD是各种病因引起肾脏损害和进行性恶化的结果。由于原发疾病及ESRD大量毒素在体内的积聚，使得ESRD患者出现水电解质酸碱平衡紊乱以及一系列的代谢失衡，并出现微炎症状态和尿毒症相关的胰岛素抵抗。由于PPAR-γ激动剂主要经肝脏代谢，受肾功能影响小因此被考虑用于ESRD，但目前关于这方面的报道还不多。Yoshida K等［6］将自发性高血压大鼠(SHR)予以5/6的肾脏切除造成慢性肾衰模型，2周后将其随机分成曲格列酮组、替莫普利组、曲格列酮加替莫普利组和未处理的对照组。结果发现给予治疗的三组收缩压、血肌酐和肾小球硬化指数明显降低，并且替莫普利组和曲格列酮加替莫普利组尿蛋白的排泄、肾小球体积和动脉中层厚度也明显减低，说明曲格列酮能够改善肾脏病理情况，降低尿蛋白从而发挥肾保护作用，这种作用可能是因为其抑制了某些生长因子而非通过其微弱的抗高血压效应实现的。Mohideen P等［7］ 研究 糖尿病患者服用曲格列酮后所用胰岛素剂量减少,说明患者的胰岛素抵抗得到改善，而且治疗过程中没有观察到体重改变和肝功能损害，因此该研究认为该类患者中使用曲格列酮是安全和有效的。 　　 4 PPAR-γ激动剂在接受替代治疗的ESRD中的应用 　　4.1 腹膜透析(PD) 　　PD是以腹膜作为