万珂3期临床试验对实践应用的启示.ppt

万珂三期临床试验对实践应用的启示 内 容 万珂全新的作用机制 Slides 3 万珂 ? 期和Ⅱ期CREST试验 Slides 8 万珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸试验 Slides 13 万珂 Ⅲ期APEX临床试验 Slides 18 万珂的安全性探讨 Slides 30 NCCN治疗指南(MM)对万珂的推荐 Slides 50 万珂全新的作用机制 泛素－蛋白酶体通路 万珂对多发性骨髓瘤细胞的作用 直接介导细胞凋亡 抑制骨髓瘤细胞内NF-kB的活化和肿瘤微环境 减少骨髓瘤细胞对骨髓基质的粘附 阻断IL-6的产生和信号传导 万珂?期和Ⅱ期CREST试验 万珂：I 期试验结果 中心 给药计划 II期临床推荐剂量 MDACC1 每周1次×4周 1.60 mg/m2 35天一周期 MSKCC2 每周2次×2周 1.30 mg/m2 21 天一周期 UNC/MSKCC3 每周2次×4周 1.04 mg/m2 42 天一周期 54例患者随机分为两组： 1.3 mg/m2 (n=26) 或1.0 mg/m2 (n=28) 2个疗程时疾病进展或4个疗程时疾病稳定的患者，可以加上地塞米松治疗 中位既往3线治疗失败 48% 接受过SCT 万珂给药方式: 3-5 秒钟静脉推注 21天为1个疗程 第 1、4、8 和 11 天给药，休息10天，最多应用 8 疗程 每次给药至少间隔 72 小时 治疗获益者可进入延伸试验 总缓解率由独立评估委员会判定，采用Bladé等1制定的 EBMT判定标准 两个剂量组的疗效对比 两个剂量组的安全性对比 两个剂量水平1.0 mg/m2和1.3 mg/m2均显示有效 1.3 mg/m2 单药或联合用药的疗效显著更佳 缓解率更高 中位疾病进展时间更长 1.0 mg/m2 剂量水平的周围神经病变，消化道不良反应发生率更低； 建议： 1.3 mg/m2 作为标准起始剂量； 有效患者出现III级非血液毒性或IV级血液毒性时，可减量至1.0 mg/m2 万珂Ⅱ期SUMMIT及其延伸试验 SUMMIT试验入组的患者 SUMMIT试验的缓解率 总缓解率：35% 临床受益率 (CR+PR+MR+ SD) ：59% SUMMIT延伸试验的生存数据 医生认为可继续治疗获益的患者进入SUMMIT延伸试验，随访23个月 SUMMIT及其延伸试验的结论 万珂治疗RRMM疗效显著，基于SUMMIT试验单药Ⅱ期试验结果，FDA以加速审批程序仅4个月即批准了万珂上市！ 缓解率（n=193）：总缓解率35％1 生存数据（随访~23个月的生存分析）2 中位 DOR : 12.7 个月 有效患者中位 OS : 23 个月 万珂Ⅲ期APEX临床试验 APEX: 迄今规模最大的复发MM患者临床试验 APEX：缓解率和生存数据 中期分析发现，万珂组缓解率、TTP都显著优于大剂量地塞米松组（38％vs.18%, 6.2个月vs.3.5个月），试验被提前中止 62％的HDD组患者交叉换组到万珂组（最终分析时仍划为HDD组），以接受更好的治疗 万珂的起效时间 疗程延长，缓解持续改善  最初的疗效不一定是最大的疗效 56% (76/135 )的万珂治疗有效患者在2个疗程之后，疗效进一步提升 20 例从 MR /PR 到 CR 56 例从 MR 到 PR 疗程延长，获得最大疗效的患者比例不断增加 随着疗程延长，获得最大M蛋白降低患者比例不断增加，80％的有效患者在8个疗程内获得最大疗效 仍然有20％患者在8个疗程后获得最大疗效 缓解质量高的患者，缓解持续时间更长 万珂足疗程充分治疗带来的临床价值 更多的机会获到缓解 万珂起效迅速，中位显效时间2个疗程 有效患者中，86％的患者在4个疗程内显效 缓解质量更高 随着疗程延长，获得最佳疗效（最大M蛋白下降）的患者比例不断上升 缓解持续时间更长 缓解质量高（CR/nCR）的患者，缓解持续时间显著长于PR患者 万珂8个疗程*的充分治疗带来高的缓解率高质量的缓解更长的缓解持续时间 万珂二线治疗缓解率更高(vs 二线以上治疗) 万珂二线治疗TTP更长(vs 二线以上治疗) 万珂的安全性探讨—可预见、可控制、可逆转 SUMMIT 和 CREST 试验安全性资料汇总*1 主要不良事件（AE） SUMMIT 和 C