第九章 药物溶液的形成理论 - 中国医科大学网络教育学院.ppt

第九章 药物溶液的形成理论 第一节 药用溶剂的形成理论 药物溶液的形成是制备液体制剂的基础， 以溶液状态使用的制剂： 注射剂； 内服的有：合剂、芳香水剂、糖浆剂、溶液剂和酊剂等； 外用的有：洗剂、搽剂、灌肠剂、含漱剂、滴耳剂、滴鼻剂等； 高分子溶液 一、药用溶剂的种类 （一）水 水是常用的极性溶剂，其理化性质稳定，有很好的生理相容性，根据制剂的需要制成注射用水、纯化水与制药用水使用。 （二）非水溶剂 醇类与多元醇；醚类；酰胺类；酯类；植物油类；亚砜类。 二、药用溶剂的性质 溶剂的极性直接影响药物的溶解度。溶剂的极性大小常以介电常数和溶解度参数的大小来衡量。 （一）介电常数 (dielectric constant) 溶剂的介电常数表示在溶液中将相反电荷分开的能力，它反映溶剂分子的极性大小。 介电常数借助电容测定仪，通过测定溶剂的电容值C求得： ε = C/C0 介电常数大的溶剂的极性大，介电常数小的极性小。 二、药用溶剂的性质 溶解度参数是表示同种分子间的内聚力，也是表示分子极性大小的一种量度。溶解度参数越大，极性越大。 第二节 药物溶解度与溶出速度 溶解度(solubility)系指在一定温度（气体在一定压力）下，在一定溶剂中达饱和时溶解的最大药量，是反映药物溶解性的重要指标。 有两种表示方法： 1. 溶解度常用一定温度下100g溶剂中（或100g溶液或100ml溶液）溶解溶质的最大克数来表示； 2. 溶解度也可用物质的摩尔浓度mol/L表示。 1.药物的特性溶解度及测定方法 特性溶解度的测定是根据相溶原理图来确定的。具体方法： 2.药物的平衡溶解度及测定方法 药物的溶解度数值多是平衡溶解度，测量的具体方法是： 取数份药物，配制从不饱和溶液到饱和溶液的系列溶液，置恒温条件下振荡至平衡，经滤膜过滤，取滤液分析，测定药物在溶液中的实际浓度S并对配制溶液浓度C作图，图中曲线的转折点A，即为该药物的平衡溶解度。 平衡溶解度的测定曲线 注意事项： 无论测定哪种溶解度都需在低温（4~5℃）和体温（37 ℃）两种条件下进行； 如考察稳定性对溶解度的影响，应使用酸性和碱性两种溶剂系统； 应恒温搅拌并考虑药物达到溶解平衡的时间； 取样温度与测试温度应一致，并滤除未溶的药物。 1.药物溶解度与分子结构 相似相溶 氢键对药物的溶解度影响较大 药物分子与溶剂（极性）分子的氢键 有机弱酸弱碱药物制成可溶性盐可增加其溶解度。 难溶性药物分子中引入亲水基团可增加在水中的溶解度。 2. 溶剂化作用和水合作用 药物离子的水合作用与离子性质有关，阳离子和水之间的作用力很强，一般单价阳离子结合4个水分子。 药物的溶剂化会影响药物在溶剂中的溶解度。 3. 多晶型的影响 晶型不同，导致晶格能不同，药物的熔点、溶解速度、溶解度等也不同。 无定型的溶解度和溶解速度比结晶型的大。 在多数情况下，溶解度和溶解速度按水合物无水物有机化物的顺序排列。 4. 粒子大小的影响 对于可溶性药物， 粒子大小对溶解度影响不大，而对于难溶性药物，粒子半径大于2000nm时粒径对溶解度无影响，但粒子大小在0.1~100nm时溶解度随粒径减少而增加。 用Ostwald-Freundlich 方程描述难溶性药物与粒子大小的定量关系。 5. 温度的影响 温度对溶解度影响取决于溶解过程是吸热△Hs0，还是放热△Hs0。当△Hs0时，溶解度随温度升高而升高；如果△Hs0时，溶解度随温度升高而降低。 药物溶解过程中，溶解度与温度关系式为： lnS2/S1= △Hs/R(1/T1-1/T2) 式中： S1 、S2—分别在温度T1和T2下的溶解度； △Hs—溶解焓，J/mol；R—摩尔气体常数。 6. pH值与同离子效应 （1） pH值的影响 有机弱酸、弱碱及其盐类在水中的溶解度受pH值影响很大。 弱酸：pHm=pKa+lg(S-S0/S0) 弱碱：pHm=pKa+lg(S0/S-S0) 7. 混合溶剂的影响 混合溶剂是指能与水任意比例混合、与水分子能以成氢键结合、能增加难溶性药物溶解度的那些溶剂。如乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇等可与水组成混合溶剂。 药物在混合溶剂中的溶解度，与混合溶剂的种类、混合溶剂中各溶剂的比例有关。 药物在混合溶剂中的溶解度通常是各单一溶剂溶解度的相加平均值，但也高于相加平均值。 7. 混合溶剂的影响 在混合溶剂中各溶剂在某一比例时，药物的溶解度比在各单纯溶剂中溶解度出现极大值，这种现象称为潜溶(cosolvency)。 潜溶剂提高药物溶解度的原因： （1）两溶剂之间发生氢键缔合，有利于药 物溶解。 （2）