修美乐报告剖析.docxVIP

题目：修美乐报告学院化工学院专业生物化工学号姓名2016年4月 22日修美乐报告研发背景修美乐最初与雅培并没有关系，是由巴斯夫旗下生物研究公司诺尔药业和英国剑桥抗体技术公司CAT在1993年开始进行的合作研发项目。当时，CAT公司以噬菌体显示技术和融合蛋白库，筛选得到某一特定抗原表位的TNF抗体，经过人源化加工处理，得到第一个完全人源化抗TNF阿尔法单抗药物D2E7，经Ⅱ期临床试验证实，对类风湿关节炎患者有很好的疗效。尽管Ⅱ期临床效果不错，但是由于巴斯夫对于制药业并不热衷，继续研发这一新药以及未来建立营销渠道需要很大投入，巴斯夫决定回归化学主业，剥离诺尔药业。当时在制药业沉寂很久的雅培公司，以其对修美乐的积极性打动了诺尔药业，2000年，雅培以69亿美元收购诺尔药业及其所有上市和在研产品。当时，诺尔药业的在研产品不止修美乐一种，但是雅培的一些高管却十分看好这款TNF抑制剂，事实也证明了雅培当时独特的眼光。2003年1月首次在美国上市，并被美国食品药品管理局批准用于治疗中到重度类风湿关节炎。但是，获批上市只是第一步，为了进步获得市场竞争力，雅培艰难地开始了一系列后续的临床研究。此后雅培耗资 10 亿美元以扩展该药的新适应症，临床试验也证实修美乐确实对其他自身免疫疾病有效，因此美国和欧盟陆续批准其用于治疗银屑病关节炎、强直性脊柱炎、中到重度克罗恩病、中到重度斑块型银屑病和中到重度多关节型幼年特发性关节炎等适应证。在 2012 年 10 月上旬，美国 FDA 批准了该药的第七个适应症: 溃疡性结肠炎。这使得修美乐将在慢性病领域发挥作用，并影响美国的 62 万患者。修美乐在溃疡性结肠炎这一领域的使用，将为其增加额外的 5 亿甚至更多的销售额。修美乐可以预见适应症还将继续拓宽，比如，2015年艾伯维已经分别向FDA和欧洲药管局（EMA）提交了该药物用于化脓性汗腺炎的新药上市申请。从2012年开始，修美乐就以94.8亿的成绩稳坐全球药物销售排行榜榜首。2013年，雅培宣布进行拆分，修美乐被划归为专注于生物制药研发的新公司艾伯维旗下。2015年的销售额更是达到了140.9亿元。这些年，虽然新药层出不穷，但是真正能够占到年销售额100亿美元大关的新药则只有修美乐，修美乐能够荣登全球畅销药之首，主要原因是产品过硬、适应症广、受众群大，能解决临床上的迫切需求。修美乐由雅培公司于2010年8月在我国进口上市，2010年在中国获批用于治疗类风湿性关节炎，2013年又获批用于缓解活动性强直性脊柱炎患者的相关病征和症状。分子基础以及构建全人源抗体制备途径全人源抗体制备则是有四种途径：从采集的病人血样中构建 Fab或者ScFv文库，并通过噬菌体展示筛选抗体库，来产生人源MAb。2002 年，第一个全人源MAb，Humira，就是通过噬菌体展示开发出来的。第二种生产人源抗体的策略是用含有人免疫球蛋白基因位点的转基因小鼠进行免疫，可以产生人抗体的免疫应答，这样通过传统的杂交瘤技术可以来生产人源MAb，从转基因小鼠衍生而来的人源MAb正在临床试验中。第三种途径是通过分离培养人外周血淋巴细胞或扁桃体淋巴细胞，然后用抗原进行免疫刺激，产生免疫应答，然后再和人类骨髓瘤细胞融合产生杂交瘤细胞，经筛选得到人源单克隆抗体，并立即进行分子克隆抗体基因，必要时通过亲和力成熟技术提高其与药靶抗原的亲和力，再克隆进入可长期稳定表达的哺乳动物细胞来表达目的抗体，这种抗体完全是在人细胞环境中生成的。第四类途径是通过分离和低密度(约500B细胞每96孔)培养人外周血淋巴细胞或扁桃体淋巴细胞，对培养上清进行抗原特异性筛选，对阳性孔B细胞进行分子克隆获得人抗体基因，再使用其他可长期稳定表达的哺乳动物细胞来表达目的抗体。分子基础以及作用机制阿达木单抗是重组人源IgG1单克隆抗体，可以特异性的结合人类肿瘤坏死因子TNFα。阿达木单抗含有人源轻链和重链可变区序列和人源IgG1，κ链恒定区序列，包括1330氨基酸残基，分子量大概有148kD。其半衰期与IgG1相同为两周。该抗体对hTNF-α具有很高的亲和性（Kd=10 -8M or less）和比较低的解离速率（K off=10-3/s or less)能够中和hTNF-α的活性包括hTNF-α诱导的细胞毒性和细胞活化作用。（TNFα与抗体的实时结合反应通过Biacore根据表面等离子共振原理测得）关于D2E7的结合特异性，其可与各种形式的hTNFα结合，包括可溶性hTNFα，跨膜hTNFα和与细胞受体连接的hTNFα。D2E7不会与其它细胞因子特异性结合。然而以前杂交瘤细胞产生的单克隆抗体对Human TNF-α的亲和性太低，而且不能连接到可溶性的hTNF-α上，不能中和hTNF-α介导的细胞毒性。另外杂交瘤细胞技术的成功需要产特异抗体的淋巴细胞