肿瘤多药耐药逆转剂进展分析报告.ppt

* 肿瘤多药耐药逆转剂研究进展 汇报人：王庆涛 指导老师：宋新峰 复发率高 治疗困难 肿瘤 发病率高 死亡率高 肿瘤药 MDR 逆转剂 肿瘤多药耐药逆转剂研究进展 2 肿瘤多药耐药逆转剂研究进展 3 目 录 contents 研究背景 研究内容 展 望 MDR的机理 逆转剂 经典多药耐药 非P-糖蛋白多药耐药 非典型多药耐药 肺耐药性相关蛋白多药耐药 维拉帕米 环孢菌素A 中药逆转MDR 其他类 研究背景 肿瘤多药耐药(Multidrug Resistance，MDR)是指肿瘤细胞对一种抗肿瘤药物出现耐药的同时，对其他结构和作用机理不同的抗肿瘤药物亦产生交叉耐药性。 肿瘤多药耐药是当下肿瘤治疗的一大难题，据美国癌症协会统计，90%以上的肿瘤患者死于不同程度的耐药。因此，寻找MDR的有效逆转剂一直是肿瘤研究的热点领域，近年来涌现的新技术推动了逆转剂的研究与发展，先后出现了维拉帕米、环胞菌素A、奎尼丁等逆转剂。 2.1多药耐药基因及其编码的P-糖蛋白过度表达 1976年Juliano等从耐药的中国仓鼠卵巢细胞里找到了一种分子量是170 kD的跨膜糖蛋白,被命名为P-糖蛋白(P-glycoprotein, P-gp),由MDR1基因编码。位于7号染色体上,编码4.5～ 5.0 kb mRNA,其编码的P-170糖蛋白嵌插在细胞的浆膜上,跨膜区作为膜通道有利于物质转运,而ATP结合位点与能量供应有关。故P-gp具有能量依赖的跨膜药物外输泵功能,可将细胞内底物包括多种抗肿瘤药物泵出胞外,使胞内药物积聚浓度下降,产生耐药,呈现典型MDR表型。 2.2　 肿瘤多药耐药逆转剂研究进展 　P-gP的作用模式 （1）药物膜泵 药物扩散进入细胞后，与 P-gP 结合，ATP 水解提供能量，将药物从胞内排出，导致细胞内药物浓度不断下降，其细胞毒作用因而减弱至丧失。 ATP ADP out in 新近的研究还显示,人体正常组织器官也同样有不同程度的MDR1基因表达,在具有分泌和排泄功能的器官组织如肾上腺、直肠、肝脏和肺脏中就有较高的MDR1基因表达,而在骨髓、淋巴细胞、食管等组织中低表达,推测其功能可能与细胞的物质转运和降低有害外源物质对细胞的损害有关。 feature necessity 肿瘤多药耐药逆转剂研究进展 2.3　肺耐药相关蛋白介导的MDR 1993年,Scheper等又发现一种新的与MDR有关的蛋白质,即肺耐药相关蛋白( LRP),它是一种非糖蛋白,定位于第6号染色体上,与MRP的基因位置十分接近。LRP cDNA全长2.8 kb,分子量约为110 kD的蛋白质。LRP可通过两种机制引起MDR。第一,它可以使那些以细胞核为靶点的药物不能通过核孔进入细胞核,有些药物即使进入了核内也会很快被转运到胞质中;第二,可使细胞质中的药物进入运输囊泡,呈房室性分布,最终通过胞吐机制排到胞外。LRP广泛分布于正常组织及肿瘤组织中,但表达程度不一,在支气管上皮、肠道上皮、肾小管上皮等具有分泌或排泄功能的组织中表达水平高。 2.4　拓扑异构酶Ⅱ介导的MDR 目前研究较多的是Topo-Ⅱ与MDR的关系。研究表明,Topo-Ⅱ介导的MDR表现为耐药细胞酶转录水平和活性降低,而且一些酶学特征也有所改变,如对ATP的依赖增加,Topo-Ⅱ可以更有效、更快地通过链过度而重新连接DNA链,使药物-酶- DNA复合物形成减少,药物失去效靶。同时,Topo-Ⅱ还可以参与特殊耐药基因的调控,合成出具有特殊排泵功能的膜蛋白,将药物泵出胞外,从而产生耐药。 除上述MDR介导机制外,一些其他机理研究如DNA损伤修复增强机制,氯离子通道改变机制等亦在研究之中,并且一个MDR细胞系可以存在一种或多种耐药机制,不同的MDR细胞系耐药机制可以不同,通过深入研究可能还会有新的发现。这对进一步从分子水平指导药物的选择和提高化疗的有效性,提高恶性肿瘤的生存率和延长无瘤生存期均有重要的临床意义。 3多药耐药逆转剂研究  在研究MDR机理的同时,如何克服MDR是目前国内外研究的重要课题。目前的主要逆转手段是应用MDR逆转剂。继Tsuruo等首次报道维拉帕米能逆转肿瘤细胞的耐药之后,利用体外培养的各种肿瘤MDR细胞株研究发现多种药物有逆转MDR的作用虽然筛选出的逆转药物很多,但由于要在体内达到体外逆转试验有效浓度所需剂量过大,副作用明显,因而限制了它们的临床应用。目前,倍受关注的逆转剂有以下几种。3.1　维拉帕米 维拉帕米(VER)是最早发现具有逆转MDR的逆转剂。研究表明VER逆转MDR的机理是通过抑制P-gp的药物外泵功能,从而增加细胞内化疗药物的浓度而逆转耐药。 缺点：虽然能产生逆