延胡索乙素对映体对人肝微粒体细胞色素P450酶抑制作用机制研究_颜晶晶.pdf

·534 · 中草药 Chinese Traditional and Herbal Drugs 第46 卷 第4 期 2015 年2 月 • 药理与临床 • 延胡索乙素对映体对人肝微粒体细胞色素 P450 酶抑制作用机制研究 1 1 1 1, 2* 颜晶晶 ，俸 珊 ，何丽娜 ，何 新 1. 天津中医药大学中药学院，天津 300193 2. 天津市现代中药重点实验室，天津 300193 摘 要：目的 考察延胡索乙素（tetrahydropalmatine ，THP ）对映体对人肝微粒体中主要细胞色素P450 酶（cytochrome P450， CYP450 ）的抑制作用及其机制。方法 采用Cocktail 探针药物法分别考察左旋延胡索乙素［(−)-tetrahydropalmatine ，(−)-THP ］ 和右旋延胡索乙素［(+)-tetrahydropalmatine ，(+)-THP ］对人肝微粒体中主要I 相药物代谢酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、 CYP3A4、CYP2E1 和CYP2D6 活性的影响；采用两步孵育法考察 (−)-THP 对人肝微粒体中CYP2D6 的底物右美沙芬脱甲基 活性的影响，研究其对CYP2D6 的抑制机制；采用时间依赖性实验考察 (−)-THP 对CYP2D6 的酶动力学参数。结果 (+)-THP 对 CYP450 各亚型无明显抑制作用，而 (−)-THP 对 CYP2D6 的抑制作用强（IC50 ＝0.46 μmol/L ）；在加或不加 NADPH ［(+)NADPH/(−)NADPH ］预孵育体系中，(−)-THP 对CYP2D6 的IC50 值分别为2.40、0.46 μmol/L，即IC50(−)NADPH/IC50(+)NADPH ＝ 5.22 ；(−)-THP 对CYP2D6 的酶动力学参数Ki 和Kinact 分别为0.690 μmol/L 和0.084 6 min− 1 。结论 (−)-THP 对CYP2D6 的抑 制作用强，抑制类型为基于机制抑制（MBI ），提示在临床应用中需注意 (−)-THP 可能引起显著的代谢性药物相互作用。 关键词：左旋延胡索乙素；右旋延胡索乙素；细胞色素P450 ；人肝微粒体；基于机制抑制 中图分类号：R285.61 文献标志码：A 文章编号：0253 - 2670(2015)04 - 0534 - 07 DOI: 10.7501/j.issn.0253-2670.2015.04.014 Inhibitory mechanism of tetrahydropalmatine enantiomers on cytochrome P450 in human liver microsomes 1 1 1 1, 2 YAN Jing-jin g , FENG Shan , HE Li-na , HE Xin 1. School of Chinese Materia Medica, Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China 2. Tianjin State Key Laboratory of Modern Chinese Medicine, Tianjin 300 193, China Abstract: Objective To investigate the inhibition of tetrahydropalmatine (THP) enantiomers on main cytochrome P450 (CYP450) in human liver microsomes and the mechanism. Methods The effects of (−)-THP and (+)-THP on the activies of main phase I metabol