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学术报告之HCV 主要酶区抑制剂的研究进展 学生：付健健 时间：2012/12/10 1.1 丙肝病毒 HCV的复制周期 HCV的危害 1.4 丙型肝炎传播途径 1，血液传播 ⑴ 经输血和血制品传播 ⑵ 经破损的皮肤和黏膜传播 2．性传播 3．母婴传播 4．其他途径:15%~30%的散发性丙型肝炎，其传播途径不明。 注：接吻、拥抱、喷嚏、咳嗽、食物、饮水、共用餐具和水杯、无皮肤破损及其他无血液暴露的接触一般不传播HCV。 二、慢性丙肝治疗目标和现状 2.1 疫苗研发 一直以来,丙肝疫苗的研发工作面临巨大挑战,主要因为同病毒株和基因型病毒不断发生多基因变异,尤其是在同一患者体内存在显著抗原变异的病毒准种,同时自然感染后的保护性免疫应答缺失。目前仍无预防HCV感染的疫苗。 2.2 目前的标准治疗方案 目前慢性HCV感染的标准治疗方案(standard of care SOC)是聚乙二醇干扰素(pegylated interferon Peg-IFN)联合利巴韦林 干扰素 Ribavirin 作用机制 副作用 副作用 聚乙二醇干扰素(pegylated interferon Peg-IFN)联合利巴韦林 1）较大的副作用 （一）干扰素（IFN a) 的主要不良反应 1．流感样症候群：表现为发热、寒战、头痛、肌肉酸痛、乏力等 2．骨髓抑制 3．精神异常：可表现为抑郁、妄想症、重度焦虑和精神病。其中抑郁是IFN a 治疗过程中常见的不良反应，症状可从烦躁不安到严重的抑郁症。 5．其他少见的不良反应：包括肾脏损害（间质性肾炎、肾病综合征和急性肾 衰竭等） （二）利巴韦林的主要不良反应 利巴韦林的主要不良反应为溶血和致畸作用。 其他不良反应：利巴韦林还可引起恶心、皮肤干燥、瘙痒、咳嗽和高尿酸血 症等。 2）SVR低: 40% (SVR is defined as the absence of detectable serum HCV RNA 24 weeks after treatment completion.) 聚乙二醇干扰素(PegaIFN，P)联合利巴韦林 (RBV，R)的方案是慢性丙肝抗病毒治疗 的“标准方案”(SOC)。IFNs调节宿主对病毒感 染的免疫应答，RBV为口服抗病毒药物，可增加宿主对IFN的应答。HCV基因型是影 响慢性丙肝患者抗病毒治疗应答的，重要因素，HCV不同基因型患者的治疗疗程与方案 不同，基因2/3型患者可较其他基因型患者减少药物剂量并缩短疗程。基因1型患者完成治 疗后24周的SVR约为42%～ 46%，而基因2/3型的SVR达到76%～82%，但仍有大约50% 的基因1型患者和40% 基因4型患者没有达到SVR，原因是SOC对于这些患者并不能起到 很好的抑制病毒 作用，故HCV基因1型和4型通常被称作难治性基因型 2.3 新的研究 重组IFNa和重组人白蛋白的基因融合蛋白 新型的IFNa制剂目前已正在研发中，它具有更强的抗病毒作用和免疫调节作用，同时还具有更好的药代动力学和药效学，副作用也更小。其代表药物是Albuferon，它是一种IFNet一2b与人白蛋白的基因工程融合蛋白 三 抗丙肝药物研发热点 该适应症领域研发热点主要集中在以下三类： 1 新型干扰素及干扰素新剂型 PEGαIFN为目前治疗HCV标准方案中的基础 药物,因其主要通过免疫调节作用发挥抗病毒疗效,不良反应难于避免。因此, 干扰素的研究在于提供使用更方便的剂型、更有效安全的新型干扰素，以提高依从性 2 直接抗病毒药物（DAA） 1）酶抑制剂 NS3抑制剂抑制NS3蛋白酶活性，阻断复制所需HCV蛋白的加 工；NS5A抑制剂 抑制NS5A活性，NS5A是病毒复制所必需的多功能蛋白， 阻断病毒复制；NS5B抑制剂抑制NS5B RNA复制酶，阻断病毒基因组复制。 美国FDA于2011年批准的telaprevir和boceprevir即为NS3/4A蛋白酶抑制剂。目前仍有 一些NS3 蛋白酶和NS5B多聚酶抑制剂在进行临床研究。???  2）亲环素抑制剂另一类针对HCV靶点的药物，亲环素抑制剂的主要作用机制是影响病 毒与宿主间的相互作用。亲环素B是NS5B的辅助因子,新出现的抗病毒药物的作用靶点 是阻断亲环素B 3 新药联合治疗 药物研发的困难 1）Due to the inability of HCV to propa