大环内酯类、林可霉素类及万古霉素类.ppt

第四十章 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素 南京医科大学药理学系 大环内酯类 macrolides 具有14～16元大环内酯基本化学结构的抗生素 第一代大环内酯类： 红霉素（14元环） 乙酰螺旋霉素 麦迪霉素 吉他霉素 交沙霉素 （16元环） 第二代大环内酯类： 克拉霉素 罗红霉素 阿奇霉素 （15元环） 罗他霉素 （16元环） （14元环） 大环内酯的共性 一、抗菌作用 1.G（+）：金葡菌、肺炎球菌、白喉杆菌等 2.部分G（-）：脑膜炎球菌、流感杆菌、百日咳杆菌 3.厌氧球菌： 4.非典型病原体：军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌 抑菌药 抗菌作用机制 不可逆地与细菌核糖体50S亚基结合， 14元阻断肽酰基t-RNA移位,16元抑制肽酰基转移反应，或促使肽酰基t-RNA从核糖体上解离，阻碍蛋白质合成 结合位点与林可霉素、克林霉素和氯霉素相同或相近 蛋白质 影响细菌蛋白质合成的抗菌药 细胞壁 胞浆膜 DNA 与50S结合，大环内酯类、 林可霉素类、氯霉素 （与30S结合，四环素类） 全过程 氨基苷类 mRNA 二、耐药机制 产生灭活酶： 酯酶、磷酸化酶、葡萄糖酶 靶位改变： 甲基化 摄入减少外排增加 三、药代动力学 碱性抗生素 吸收：红霉素不耐酸op易破坏，克拉、阿奇稳定易吸收 分布：广，进入全身各组织、体液，红霉素可进入前列腺、在巨噬细胞和肝脏聚积，可透过胎盘，不易透过血脑屏障 肝脏代谢，红霉素影响P450抑制药物氧化 阿奇胆汁排泄 红霉素 erythromycin 耐青霉素的轻、中度金葡菌感染和青霉素过敏 治疗军团菌病、弯曲杆菌所致败血症、肠炎、支原体肺炎、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎、白喉带菌者的首选药 不良反应 1.胃肠道反应：恶心、呕吐、腹痛 2.肝损害：胆汁郁积、转氨酶升高等 3.过敏性药疹等 乳糖酸红霉素：5%葡萄糖稀释 依托红霉素 无味红霉素，耐酸 肝损害强： 琥乙红霉素 无味，耐酸 ，利君沙 克拉霉素（甲红霉素） 抗G（+）、嗜肺军团菌、肺炎衣原体的作用在大环内酯中最强 耐酸，po 不受进食影响,分布广 首过消除大 阿奇霉素 唯一15元环 G(-)红霉素 po吸收快，分布广，t1/2 = 35~48h 最长 对某些细菌快速杀菌 林可霉素类抗生素 林可霉素、克林霉素 抗菌作用 1.G（+）需氧、G +/-厌氧菌 2.对各类厌氧菌有强大的抗菌作用 抗菌作用机制 与红霉素相似，易与G（+）核糖体结合 耐药机制 交叉耐药 体内过程 吸收：林可霉素po吸收差，克林霉素po完全吸收， 分布：广，在骨组织中浓度尤高 肝脏代谢 克林在肠道抑菌作用可持续5d 临床应用 1.首选药：金葡菌所致急、慢性骨髓炎和关节感染 2.厌氧菌，口腔、腹腔和妇科感染 3.需氧G（+）呼吸道、骨、软组织、胆道感染、败血症、心内膜炎等 不良反应 1.胃肠道反应 2.严重的伪膜性肠炎 难辨梭状芽孢杆菌大量繁殖，产生外毒素，需用万古霉素和甲硝唑治疗 3.过敏反应 4.黄疸、肝损害 多肽类抗生素 万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁（壁霉素） 抗菌作用 1. G（+）菌，尤其是MRSA和MRSE 2.厌氧菌：难辨梭状芽孢杆菌 抗菌作用机制 与细菌细胞壁合成前体肽聚糖结合，阻细胞壁的合成 繁殖期快速杀菌 体内过程 1.吸收：po不吸收，肌注引起疼痛、坏死；宜iv替考拉t1/247h 2.分布：广，可透过胎盘 3.肾脏排泄 临床应用 1.严重G（+）菌感染: MRSA、MRSE和肠球菌感染 2.对?内酰胺类过敏者的严重感染 3. 伪膜性肠炎和消化道感染 po 不良反应 1.耳毒性 大剂量、肾功能不良者有耳鸣、耳聋、听力损害，停药可恢复正常 2.肾毒性 肾小管损伤 (氨基糖苷类) 3.过敏反应 斑块丘疹、iv万古霉素引起“红人综合征” 多粘菌素类 多粘菌素B、E、M 抗菌作用 某些G（-）杆菌：铜绿假单孢菌、大肠杆菌、克雷伯杆菌、嗜血杆菌等 抗菌作用机制 1.与G（-）膜磷脂中带负电荷的磷酸根结合，膜面积扩大，通透性增加，胞内物质外漏 2.影响核质和核糖体功能 窄谱、静止期和繁殖期的慢效杀菌药 不易产生耐药性 临床应用 1.铜绿假单孢菌感染 败血症、泌尿道感染 2.G（-）：其他抗菌药耐药或