药物中间体3噻吩丙二酸的合成研究.docVIP

　　药物中间体3噻吩丙二酸的合成研究 【摘要】 利用铜锂试剂在酯基存在下选择性发生亲核取代反应的特征，将溴代丙二酸二乙酯引入噻吩环的3位，设计了合成3噻吩丙二酸(TMA)的新路线。 【关键词】 铜锂试剂； 3噻吩丙二酸(TMA)； 合成 ABSTRACT Based on selective nucleophilic substitution reaction and the copper lithium reagent, the diethylbromomalonate could be readily introduced in the heterocyclic thiophene molecule, thus, a nealonic acid (TMA) organocuprates; 3Thiophenemalonic acid; Synthesis 3噻吩丙二酸(TMA)作为重要的侧链中间体与6氨基青霉烷酸(6APA)反应，可以制备青霉素类β内酰胺抗生素替卡西林(ticarcillin)，替卡西林与克拉维酸钾以15∶1组合形成的药物泰门汀［1］(timentin)是英国SmithklineBeecham公司推出的第二个克拉维酸复方制剂。泰门汀于1986年在美国首次上市，用于 治疗 严重感染。目前我国临床应用的仅有进口品，尚未见国内产品上市。 本研究以噻吩为原料，由于噻吩β位反应活性较α位差，所以溴代时α位优先发生反应。鉴于此，我们先经噻吩三溴代制备得到2，3，5三溴噻吩，然后选择性脱除2，3，5三溴噻吩α位上的溴原子，制得3溴噻吩，避免了α位溴代副产物的生成。由制得的3溴噻吩进而合成3噻吩铜锂试剂，利用铜锂试剂不进攻酯基的特点将溴代丙二酸二乙酯嫁接到噻吩环上，设计了新的3噻吩丙二酸的合成路线(图1)，总收率为76%。 1 仪器与试剂 图1 3噻吩丙二酸(TMA)的合成路线 Nicolet傅立叶红外光谱仪、RE52CS1旋转蒸发仪、API4000质谱仪、AVANCE300核磁共振仪。噻吩、丙二酸二乙酯等均为分析纯、正丁基锂自制。 2 方法与结果 2.1 丙二酸二乙酯的溴化［2］ 在装有搅拌器、恒压漏斗、带有氯化钙干燥管和溴化氢气体吸收装置的回流冷凝管的三颈烧瓶中，加入8.0085g(50mmol)的丙二酸二乙酯和四氯化碳50ml，于搅拌下30min内滴加8.00g(50mmol)溴素，反应2h，停止反应后，混合液依次用3×20ml蒸馏水和2×20ml碳酸氢钠稀溶液洗涤，再用40ml石油醚乙酸乙酯的混合液分别萃取水相2～3次，合并有机相，加无水硫酸钠干燥，蒸馏回收溶剂，得淡黄色液体。产率为80%。 2.2 3溴噻吩(3)的合成 (1)2，3，5三溴噻吩(2)中间体制备［3］ 在装有冷凝管、气体吸收装置和恒压分液漏斗的1000ml三口烧瓶中加入80ml(1.0mol)噻吩和100ml CHCl3，搅拌和冰水冷却下慢慢滴加500g(3.1mol)液溴，滴加约需5h，然后(50±5)℃下加热回流5h，静置过夜。反应溶液用冰水水解，有机层用0.05mol/L NaOH溶液，稀NaHSO3溶液，水依次洗涤，CaCl2干燥，蒸馏除去溶剂，残余液冷却过夜后得到283g褐色固体，为2，3，5三溴噻吩粗产物(产率88%)。m.p. 25～30℃( 2.5 3噻吩丙二酸(8)的制备 将上述得到的7.16g 3噻吩丙二酸二乙酯(7)于10min内滴入含4g NaOH的20ml水溶液，搅拌1h，冷至室温，然后加入石油醚3×25ml萃取残留的有机物，弃去，用稀盐酸将水相用稀盐酸调pH值为3，用二氯甲烷2×30ml萃取。水相用盐酸调pH值为1，用乙醚萃取，经无水硫酸镁干燥，蒸出溶剂得浅黄色固体即3噻吩丙二酸(8)(4.26g)，产率为76%。结构经IR、HNMR、ESI进行确认。 3 结构鉴定 所得产品为浅黄色固体，m.p. 138～139℃，其光谱数据如下： (1)IR 3095cm-1为羧酸分子形成强烈的氢键，2900cm-1为(V=CH2)振动，1763(VC=O)，1673(VC=C)，1395(噻吩环吸收带)，1233～910为VCO和OH共振所致，也可能是整个分子骨架振动所致，910以下的839.5和794.25两处峰应是噻吩环的取代峰。 (2)HNMR HNMR(D2O)：其中δ7.02(1H.m噻吩)。δ7.26～7.34(2H.m噻吩)。δ3.60(1H.S丙二酸)。δ4.723为羧基上氢的吸收峰或D2O氢质子吸收峰。 (3)ESI 目标产物分子式：C7H6SO4，分子量为186，谱图分析如下：m/