Discovery of Fragment Molecules That Bind the Human Peroxiredoxin 5 Active Site 英文参考文献.docVIP

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2017-05-11 发布于上海
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Discovery of Fragment Molecules That Bind the Human Peroxiredoxin 5 Active Site 英文参考文献

DiscoveryofFragmentMoleculesThatBindtheHuman Peroxiredoxin5ActiveSite SarahBarelier1,DominiqueLinard2,JulienPons1,Andre′ Clippe2,BernardKnoops2,Jean-MarcLancelin1, IsabelleKrimm1* 1Laboratory of Analytical Sciences (UMR CNRS 5180), Universite′ Claude Bernard - Lyon 1, Ba?t. ESCPE Lyon, Domaine scientifique de la Doua, Villeurbanne, France, 2LaboratoryofCellBiology,InstitutdesSciencesdelaVie,Universite′ catholiquedeLouvain,Louvain-la-Neuve,Belgium Abstract Thesearchforproteinligandsisacrucialstepintheinhibitordesignprocess.Fragmentscreeningrepresentsaninteresting methodtorapidlyfindleadmolecules,asitenablestheexplorationofalargerportionofthechemicalspacewithasmaller numberofcompoundsascomparedtoscreeningbasedondrug-sizedmolecules.Moreover,fragmentscreeningusually leadstohitmoleculesthatformfewbutoptimalinteractionswiththetarget,thusdisplayinghighligandefficiencies.Here wereportthescreeningofahomemadelibrarycomposedof200highlydiversefragmentsagainstthehumanPeroxiredoxin 5protein.Peroxiredoxinscomposeafamilyofperoxidasesthatsharetheabilitytoreduceperoxidesthroughaconserved cysteine. The three-dimensional structures of these enzymes ubiquitously found throughout evolution have been extensivelystudied,however,theirbiologicalfunctionsarestillnotwellunderstoodandtodatefewinhibitorshavebeen discoveredagainsttheseenzymes.SixfragmentsfromthelibrarywereshowntobindtothePeroxiredoxin5activesiteand ligand-inducedchemicalshiftchangeswereusedtodrivethedockingofthesesmallmoleculesintotheproteinstructure. Theorientationofthefragmentsinthebindingpocketwasconfirmedbythestudyoffragmenthomologues,highlighting theroleofhydroxylfunctionsthathangtheligandstothePeroxiredoxin5protein.Amongthehitfragments,thesmall catecholmoleculewasshowntosignificantlyinhibitPeroxiredoxin5activityinathioredoxinperoxidaseassay.Thisstudy reports novel data about the ligand-Peroxiredoxin interactions that will help considerably the development of potential Peroxiredoxininhibitors. Citation:BarelierS,Li