NF-κB信号通路课件.ppt

在很多NF-κB信号通路中，许多的信号中间物都是共有的，特别是IKK复合物的上游信号。不同的信号通路可利用一些共有的信号元件激活和抑制通路。 TRAFs——TNF受体相关因子 IKK复合物的上游信号衔接蛋白 RIPs——受体作用蛋白 TAK1——TGFβ-激活性激酶1 IKK复合物的激酶 NIK——NF-κB诱导激酶 TRAFS的功能 另外， TRAF蛋白家族成员中， TRAF3也是较广泛的研究成员。 ★ TRAF3是既可以介导NF-κB经典信号通路，也可以介导非经典信号通路。在经典信号通路中， 其可以与受体直接作用激活IKK复合物。而在非经典信号通路中， TRAF3通过NIK（NF-κB诱导激酶）激活IKKα，从而激活信号通路。 ★ 在一些情况下， TRAF3可以诱导NIK的泛素化和降解，抑制信号通路的激活。但是这时候，其他 TRAF家族成员可以介导TRAF3的降解，结果造成NIK的积累和活化，促进非经典信号通路正向激活。 因此，不管在经典还是非经典信号通路中， TRAF蛋白在诱导IKK激活方面发挥着很重要的作用。 RIP1 ☆ RIP1具有一个死亡结构域，可以介导其他衔接蛋白和受体的死亡结构域之间的相互作用。 ☆ RIP1不仅可以招募IKK复合物，其更重要的作用是激活IKK复合物。 ☆ RIP1激酶区域对IKK的激活并不是必需的，一般的作用是集合一个信号复合物元件，通过NEMO的寡聚化，和IKK的自磷酸化，诱导IKK复合物的激活。 ☆ RIP1只出现在NF-κB经典信号通路中，而对于CD40或LTβR介导的非经典信号通路中是不需要RIP1的。 RIP2 ☆ RIP2包括一个C-末端半胱天冬酶活性和招募区域（CARD），可介导受体和衔接蛋白之间的相互作用。这个CARD区域，也使RIP2在一个特殊的NF-κB信号通路中起着重要的作用，即抗原受体信号通路。在抗原受体信号通路中，有着显著的CARDS作用，由于，BCL10和CARD11属于CARD包含蛋白，在抗原受体信号通路中对于激活IKK有着决定性的作用。这个信号通路是需要RIP2。同样，细胞内结构识别受体NOD-LRR家族成员也属于CARD包含蛋白，也需要RIP2来激活IKKβ。 ☆ 与RIP1相似， RIP2的激酶区域对IKK的激活也不是必需的， 在NF-κB经典信号通路中， RIP2与TAK1和TRAFS作用，直接诱导NEMO的泛素化，和下游信号通路激活。 RIP3 在NF-κB信号通路中， RIP3由于和RIP1具有同型作用基序 （RHIM），所以与RIP1具有同等功能。但是在信号通路中， RIP3的重要性远远比不上RIP1，因为当RIP3缺失时，大多数的NF-κB信号通路是正常的。在特殊情况下， RIP3可能影响和阻碍RIP1诱导的NF-κB信号通路的激活。 RIP蛋白总结： ① RIP1（作为一个死亡结构域和NEMO的衔接蛋白）与RIP2（作为一个CARD到NEMO的衔接蛋白），在一些NF-κB经典信号通路中扮演着类似的角色。 ②通过与NEMO结合，RIP蛋白招募IKK复合物。通过NEMO的寡聚化或泛素化依赖机制直接介导IKK复合物的激活。 NIK ☆ 在RIP蛋白缺失的情况下， NIK主要负责激活NF-κB的非经典信号通路。 NIK可直接磷酸化，激活IKKα。 ☆NIK受到结合的TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2（E3连接酶）的调节，当TRAF蛋白，CIAP1和CIAP2发生降解时，可导致NIK的积累和IKKα的激活。 小结 ①在NF-κB非经典信号通路中，TRAF和NIK可以不通过NEMO，充分激活IKKα，从而使信号通路激活。 ②在NF-κB经典信号通路中， TRAF和RIP蛋白，和TAK1都是必需的。 最近的一些发现为我们在研究I