Regulation of miR-146a by RelANFkB and p53 in STHdhQ111HdhQ111 Cells, a Cell Model of Huntingtons Disease 英文参考文献.docVIP

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2017-05-13 发布于上海
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Regulation of miR-146a by RelANFkB and p53 in STHdhQ111HdhQ111 Cells, a Cell Model of Huntingtons Disease 英文参考文献.doc

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Regulation of miR-146a by RelANFkB and p53 in STHdhQ111HdhQ111 Cells, a Cell Model of Huntingtons Disease 英文参考文献

RegulationofmiR-146abyRelA/NFkBandp53in STHdhQ111/HdhQ111 Cells,aCellModelofHuntington’s Disease JayeetaGhose1,MithunSinha2,EashitaDas1,NiharR.Jana3,NitaiP.Bhattacharyya1* 1CrystallographyandMolecularBiologyDivision,SahaInstituteofNuclearPhysics,Kolkata,WestBengal,India,2StructuralGenomicsDivision,SahaInstituteofNuclear Physics,Kolkata,WestBengal,India,3DivisionofCellularandMolecularNeuroscience,NationalBrainResearchCentre,Manesar,Haryana,India Abstract Huntington’sdisease(HD)iscausedbytheexpansionofN-terminalpolymorphicpolyQstretchoftheproteinhuntingtin (HTT).DeregulatedmicroRNAsandlossoffunctionoftranscriptionfactorsrecruitedtomutantHTTaggregatescouldcause characteristictranscriptionalderegulationassociatedwithHD.WeobservedearlierthatexpressionsofmiR-125b,miR-146a andmiR-150aredecreasedinSTHdhQ111/HdhQ111cells,amodelforHDincomparisontothoseofwildtypeSTHdhQ7/HdhQ7 cells. In the present manuscript, we show by luciferase reporter assays and real time PCR that decreased miR-146a expressioninSTHdhQ111/HdhQ111 cellsisduetodecreasedexpressionandactivityofp65subunitofNFkB(RelA/NFkB).By reporterluciferaseassay,RT-PCRandwesternblotanalysis,wealsoshowthatbothmiR-150andmiR-125btargetp53.This partiallyexplainstheupregulationofp53observedinHD.Elevatedp53interactswithRelA/NFkB,reducesitsexpression and activity and decreases the expression of miR-146a, while knocking down p53 increases RelA/NFkB and miR-146a expressions.Wealsodemonstratethatexpressionofp53isincreasedandlevelsofRelA/NFkB,miR-146a,miR-150andmiR- 125baredecreasedinstriatumofR6/2mice,amousemodelofHDandincellmodelsofHD.Inacellmodel,thiseffect couldbereversedbyexogenousexpressionofchaperonelikeproteinsHYPKandHsp70.Weconcludethat(i)miR-125band miR-150 target p53, which in turn regulates RelA/NFkB and miR-146a expressions; (ii) reduced miR-125b and miR-150 expressions,increasedp53levelanddecreasedRelA/NFkBandmiR-146aexpressionsoriginatefrommutantHTT(iii)p53 directlyorindirectlyregulatestheexpressionofmiR-146a.Ourobser