靶向生物利用度分析.ppt

靶向生物利用度 新视角看待给药过程中的药物动力学和药效学问题 药效学：主要研究药物对机体的作用及其作用机制，以阐明药物防治疾病的规律 药动学：主要研究机体对药物的处置的动态变化。包括药物在机体内的吸收、分布、代谢和排泄的过程，特别血药浓度随时间而变化的规律。 生物利用度：表示药物活性成分到达体内循环的程度和速度的一种量度，用于评价药物制剂质量、保证药品安全有效的重要参数。 前言 在先导化合物优化期间，药物动力学和药效学的研究是药物开发的重要组成部分 在药物的研发和发展阶段对候选药物的吸收、分布、代谢、排泄等参数进行优化，可以减少后期发展阶段的失败率 PK和PD 决定化合物的主要特性，在新药的发展中起着决定性的作用 真实的生物利用度：药物到达作用部位的药量与给药剂量之比 药物研发与发展中PK/PD的目标 药物发展中PK/PD的总目标是定量描述体内活性物（母体或代谢物）的浓度-时间过程 PK和PD模型能表现一种药进入体内重要的的吸收和分布特性，并可以反应药物的作用强度和持续时间 药物研发主要关心的是设计出不仅有所需的活性，还要有必需的强度和作用时间（可以通过化合物的生物利用度和半衰期来预测） 然而在临床研究中，给定相同的给药方案也可能导致不同的结果，下面将围绕PK和PD的差异性和变化的机制原因展开讨论 药物反应的变化位置 各种屏障的重要性大部分取决于给药部位、药物的理化性质和最后的作用部位 FDA定义生物利用度为“活性成分或活性部分从药品中进入作用部位的速率和程度。对于没有预期在血液中吸收的药物产品，生物利用度也可以通过活性成分或活性部分进入作用部位的速率和程度测得。 但对此定义又有限制，认为传递路线是药物从给药部位到血液循环，因此生物利用度又被定义为’口服剂量到达系统循环的过程‘和通常认为是药物进入体循环的速率和程度’ 越来越多复杂的方法可以用来测量血液外的药物浓度，我们就越能够决定药物的真正的或靶向生物利用度 为定量评估可能影响药物从血液到作用部位的各种机制，有必要在药品的测定方法上进行变革 分子影像技术可能成为测定药物在特定部位分布的重要手段。 近30年分子影像技术有了显著进步，如磁共振成像、X射线计算机成像、正电子发射段成像都在临床上有广泛应用。 这些技术以及其他正在发展的技术被改进后，可用来测量组织内药物分布。可精密解析必要的时间和空间变化，从而描绘出从给药部位到作用部位这条链上各处的药物浓度 机理分析和黑匣子PK/PD分析 PK和PD系统分析是量化药物分布和反应的描述工具。PK和PD分析的最新进展已从纯粹的隔室模型到更多采用机理分析手段。这对影响药物分布的机理有着重要的作用 机体、化合物和给药剂量之间的相互关系 多种因素动态相互作用，影响药物靶向生物利用度 机理性PK和PD模型的例子 机理性PK和PD模型应用的典型例子用于专门解决药物靶向生物利用度差异性的问题。把皮质激素对基因影响的PD模型，与定量结构特征关系模型(QSPR)整合 在PD模型中，考察了皮质激素对酪氨酸转氨酶 （TAT)活性的影响，包括糖皮质激素受体，TAT和TATmRNA的时间过程 基于皮质激素调节受体的作用机理，整个建模过程中用QSPR模型预测受体亲和力,继而预测机理性PD模型中的Ec50（半数有效浓度）参数。只要已知一个药物的物理化学性质和结构特征，就可以预测类固醇-受体的相互作用（平衡解离常数） 总结 本章主要是用更广阔的视角看待药物传递中的PK和PD问题，主要是对影响药物从给药部位穿过生物屏障传递到作用部位的机理的检测。 有效的生物利用度不仅是进入体循环的药量部分，而应该是进入靶部位的药量部分-靶向生物利用度。 系统前代谢和首过代谢 药物和外源物进入系统循环前，会经历前吸收和首过代谢，这通常会影响药物的传递。药物稳定性和溶解性问题可以通过处方设计解决，但药物的代谢问题，却难以有显著的改变。 前吸收和首过代谢使药物的生物利用降低，并有可能在患者之间产生巨大的个体间和个体性差异，也会产生药物的相互作用。 低生物利用度可能需要频繁给药，即一天2次（b.i.d)或一天3次（t.i.d)或相对高的剂量 了解前吸收和首过代谢非常重要，只要有可能就有必要在临床前研究优化这些性质。在当代药物发现和候选药物优化方面，药物代谢已经呈现重要作用。 本章主要讨论肠和肝内的前吸收和首过代谢酶系统，并且介绍酶系统作用的体内外研究方法。 Ⅰ相酶系统 酯酶和酰胺酶 在许多哺乳动物组织和血液中都发现有酯酶活性，他们都来自许多不同酶族催化，包括羧酸酯酶、二乙基对硝基苯磷酸酯酶和胆碱酯酶 酯酶的底物范围非常广，负责体内大量的水解性生物转换工作 酶家族最重要的是羧酸酯酶（EC3.1.1.1),能水解很多药物 这些酶位于细胞内质网，能被硫酰