35章 青霉素类要点.ppt

第三十五章 β-内酰胺类抗生素 青霉素类 头孢菌素类 非典型β-内酰胺类 [基本要求] 掌握青霉素类的抗菌作用、作用机制、临床应用与不良反应。掌握第1、2、3代头孢菌素的分类、作用、用途、不良反应。 了解半合成青霉素类药物的抗菌作用与临床应用特点。了解其他β-内酰胺类药物作用特点。 青霉素历史 发现发现者： 英国细菌学家亚历山大.弗莱明 时 间： 1928年 命名时间： 1929年 临床前研究： 1935年， 德国生物化学家钱恩、英国 病理学家弗罗里 临床使用时间： 二战时期 临床首次使用地点 ：美国 获奖: 1945年 三人共同获诺贝尔生理学和 医学奖 第一节 青霉素类 青霉素的基本结构是母核6－氨基青霉烷酸及侧链， 6－氨基青霉烷酸是由一个噻唑环连接β－内酰胺环组成， β－内酰胺环为维持抗菌活性的最基本结构。侧链上R基可连接各种不同集团，形成各种半合成青霉素类，这些侧链在抗菌活性、药理特性及对β－内酰胺酶的敏感性都有很大差别。 一、天然青霉素 青霉素G(penicillin G) 从青霉菌培养液中提得。青霉素钾或钠盐得干燥粉末性状稳定，可在室温中保持数年而保留抗菌活性。 [药动学] 青霉素不耐酸,遇酸分解,故口服易破坏，肌注吸收迅速、完全。 主要分布于细胞外液,并能广泛分布在于全身各处；以肾、肺、脾中含量最高。 由于青霉素脂溶性低，不易进入血脑屏障，只有当炎症发生时，脑膜通透性增加才进入脑脊液中发挥抗菌作用。 主要以原型经肾小管分泌排泄，t1/2约0.5h，丙磺舒可与青霉素竞争从肾小管分泌,所以与丙磺舒合用可提高血药浓度、延长维持时间。 抗菌作用机制—— 抑制细菌细胞壁的合成 细菌细胞壁的功能 细菌细胞壁的基础成分—— 胞壁粘肽（由N-乙酰葡萄糖 胺和与十肽相连的N-乙酰胞壁酸重 复交叉联结而成）。 [抗菌作用机制] 1.结合PBPs—转肽酶失活—胞壁缺损 青霉素分子中的β-内酰胺环的酰胺键能选择性与转肽酶结合，将此酶乙酰化失活，抑制转肽酶的转肽作用，从而阻碍了胞质膜外粘肽交叉联接。致细胞壁缺损，而失去保护屏障，由于菌体内渗透压高，在等渗环境水分不断渗入，致细胞肿胀、变形。 2. 活化胞壁自溶酶—菌体细胞裂解 同时使细菌细胞壁中的自溶酶抑制剂失活，使自溶酶活化，导致菌体细胞裂解。 细胞壁合成三阶段： 1. 胞壁内粘肽前体形成 2. 胞浆膜上现性多糖链联接 3. 胞膜外转肽，交叉联接 G+细菌，50-100分子厚 G-细菌，1-2个分子厚 青霉素对处于繁殖期正大量合成的细胞壁的细菌作用强，对已合成细胞壁处于静止期者作用弱，故称繁殖期杀菌剂。 哺乳动物和真菌，无细胞壁，故对人类毒性小，对真菌感染无效。 [耐药性] 1.天然耐药：PBPs结构差异 2.获得耐药：不同菌株间PBP基因对等重组产生可降低抗生素的高分子量PBPs而获得耐药。 3.屏障作用：G－菌胞壁外膜的脂质双分子层。不同菌外膜上孔蛋白的数量及大小不同，也影响β－内酰胺类的敏感性。 4. 产生β-内酰胺酶：水解失活β-内酰胺。 对青霉素类、头孢菌素类均有水解作用。 [抗菌谱及临床应用] 主要作用于G+细菌、G-球菌及螺旋体，革兰氏阴性杆菌对青霉素不敏感。 革兰阳性杆菌，白喉杆菌、炭疽杆菌及革兰阳性厌氧杆菌如产气荚膜杆菌、破伤风杆菌、难辨梭菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳酸杆菌等皆对青霉素敏感。革兰阴性菌中脑膜炎球菌对青霉素高度敏感，耐药者罕见。对青霉素敏感的淋球菌日益少见。百日咳杆菌对青霉素敏感。致病螺旋体，如梅毒螺旋体、钩端螺旋体对之高度敏感。 青霉素是治疗白喉、破伤风、炭疽、气性坏疽、鼠咬热、螺旋体病如钩端螺旋体、梅毒螺旋体、回归热螺旋体病及放线菌病的首选药。 不宜用于流脑的预防 青霉素G SD 利福平 已知流行株对磺胺类敏感时可用SD或SMZ,耐SD株宜用利福平。 临床