糖皮质激素受体在系统性红斑狼疮中的研究进展.doc

糖皮质激素受体在系统性红斑狼疮中的研究进展 武汉大学人民医院血液内科 430000 万琦 高清平 董莉 clalt@ 系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种自身免疫介导的，以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。糖皮质激素(glucocorticoids GC)为其首选治疗药物。GC由肾上腺皮质束状带合成和分泌，受下丘脑-垂体-肾上腺轴的调节，通过与糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor GR）结合而发挥作用。研究表明GR的表达及基因多态性与多种疾病如急性淋巴细胞白血病[2]、哮喘[3]、炎性肠病[4]、抑郁症[5]、多发性硬化[6]、原发性血小板减少性紫癜[7]、肾病综合症[8]等的发病机制、病情轻重及激素治疗效果相关。本文总结GR在SLE中发病机制、治疗反应方面的研究进展。 糖皮质激素受体结构与功能 糖皮质激素受体是核受体超家族成员之一，人类糖皮质激素受体基因位于染色体5q31-32，包含9个外显子和8个内含子。GR的一级结构主要由3部分构成，包含N端有主要的反式激活功能区1，具有免疫原性；中间部分是具有高度保守锌指蛋白结构靶基因的糖皮质激素反应元件结合的DNA结合区；C端是配体结合区，也是热休克蛋白结合区，也含有反式激活功能区2，同样在结构上具有高度保守性。GR是一种可溶性单链多肽组成的磷蛋白，分子量为94000。目前已知的GR 经剪切可产生5种类型，分别为GCα、GCβ、GCγ、GC-P和GCA 型[9] 。 GRα含量较多，广泛存在于人体肝、肾、脑、胸腺、淋巴组织、骨骼肌、胃肠平滑肌等组织中，其中胸腺表达量最高[10]，甚至可存在于类风湿关节炎患者的滑膜组织中[11]。它包含777个氨基酸，以非活化复合体形式存在于细胞质中，HSP90、HSP70、HSP40、低相对分子质量蛋白及亲免素等胞浆蛋白与之结合形成复合体，当与糖皮质激素上配体结合时，糖皮质激素受体与未活化时结合的Hsp90等分子伴侣解离并与糖皮质激素结合形成GC-GR复合物进入细胞核内，与特异性的DNA位点结合，通过调节靶基因的表达及某些转录后作用发挥其抗炎、免疫抑制、抗休克、抗毒等生物学效应[12]。GRβ含量较少，仅有742个氨基酸。不能和配体相结合，但会与糖皮质激素反应元件相结合，阻碍GRα发挥生物学作用 [13]。目前的研究表明GRβ可以形成同源二聚体与DNA 结合，也可以和GRα形成异源二聚体，干扰GRα的功能[14]，并可通过干扰GRα与转录因子NF-κB和AP-1结合阻碍其发挥作用[15]。当GRα过表达时，GRβ便抑制GRα的转录活性，可能是激素发挥作用的内源性抑制剂。GC-P、GCγ及GCA在体内所发挥的作用仍了解甚少，其不与GC结合，对于其是否激活或抑制GRα发挥作用及是否参与糖皮质激素抵抗说法不一。有研究发现在自身免疫性疾病如SLE、RA中GR-P 及GCγ表达高于正常对组照，但随着病情加重，GR-P 及GCγ表达降低，尤其是GR-P，在高活动组明显降低，且与疾病活动评分呈显著负相关 [16]。 糖皮质激素受体与系统性红斑狼疮关系 1.发病机制方面 在生理剂量下，糖皮质激素在糖皮质激素受体介导下，可使淋巴细胞CD4+/CD8+比例下降，抑制B细胞产生抗体，抑制AP-1及NF-κB诱导基因的转录，抑制淋巴细胞活性及细胞因子的产生释放，使机体受到抗原刺激时不至于产生免疫损伤。如糖皮质激素受体表达水平减低，则影响内源性糖皮质激素发挥正常生物学效应，在抗原刺激时，免疫调控能力下降，导致了自身免疫性疾病的发生。李秀等发现在SLE患者外周血单个核细胞中的GRαmRNA表达较正常人明显减低，认为SLE患者中存在GRα基因表达缺陷，导致机体免疫系统紊乱而诱发疾病[17]。Chen等的研究表明GRα启动子的甲基化与GRαmRNA在SLE患者中表达低下有关[18]。另有研究认为GR与DNA的结合与NF-κB与DNA的结合呈正相关，而两者与DNA结合的下降可能与SLE发病相关[19]。多个研究同样证实上述观点，并发现SLE患者中GRβmRNA表达水平明显高于健康对照组，并与疾病严重程度成正相关[20.21]。而GRβ过多则可通过过度阻碍GRα与糖皮质激素结合，抑制糖皮质激素发挥正常作用，从而诱发自身免疫性疾病。但在不同的研究中GRβmRNA表达水平较健康对照组反而有所下降[22]。考虑可能因为GRβmRNA在人体中表达水平过低，检测精度较难，因而出现不一致情况。 2.病情评估方面 SLE患者通常根据病情的轻重选择不同的治疗方案，并通过评估病情来判断预后情况。一些有效的全身或器官特异性活动指数已经广泛应用于SLE患者的评估。包括大不列