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与微管作用的抗肿瘤天然产物的研究进展 摘 要：自从紫杉醇广泛应用于临床治疗以来，与微管作用的抗肿瘤天然产物的发现、化学修饰和机制研究已经成为学术和临床研究的热点。介绍了与微管作用的抗肿瘤天然产物的研究情况，包括紫杉醇、埃博霉素、disco-dermolid、考布他汀、软海绵素、海兔毒素、那可丁等，简要探讨了目前存在的问题和未来的发展方向。 关键词：微管蛋白；抗肿瘤；天然产物；紫杉醇；埃博霉素 目前已经有许多天然产物被证实具有相当不错的抗肿瘤效果，这些天然产物能特异性地与蛋白或者其他具有特定生物活性的受体分子有效地识别和结合。这些为数众多的天然产物不仅为癌症患者提供了有效的治疗药物，还能更深入地从分子水平上了解抗肿瘤药的作用机制。与细胞微管蛋白作用的天然产物无疑是非常重要的一类。这些天然产物的作用靶点微管由α、β两类微管蛋白组成。两种微管蛋白通过鸟苷三磷酸(GTP)水解作用的能量聚合形成的微管蛋白异二聚体，是微管装配的基本单位，这些基本单位的动态组装和解离能改变微管的长度，使其在细胞内呈网状或束状分布。微管几乎存在于所有真核细胞的胞质中，它的组合和解体对于细胞的正常生理活动尤其是细胞分裂相当重要，对于这些过程的任何影响都将直接导致细胞分裂的失常甚至是细胞的凋亡。由于肿瘤细胞比正常细胞分裂快而且更频繁，因此其对药物作用于微管所带来的影响尤为敏感。这使得微管成为抗肿瘤药物作用的有效靶点。按照破坏微管蛋白微管循环机制，可将药物对微管的作用分为2类：促进微管蛋白聚合和抑制微管蛋白聚合。笔者对作用于微管的抗肿瘤天然产物的研究进展进行综述，并对存在的一些问题和未来的发展方向进行探讨。 1 紫杉醇(Paclitaxe1) 针对微管起作用的抗肿瘤药物，就不能不提到紫杉醇。紫杉醇是从一种生长在美国西部大森林中太平洋杉(Pacific Yew)树皮和木材中分离得到的，结构见图1。紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，通过结合到游离微管蛋白并诱导和促使微管蛋白装配成稳定微管并抑制已形成微管的解体，使得细胞内积累大量的微管，这些微管的过量积累干扰了细胞的各种功能，阻断了细胞的正常有丝分裂并引起细胞凋亡，因而对肿瘤细胞有抗增殖效果。目前市场上的紫杉醇按原料来源不同可分成两类：直接从紫杉树皮中提取原料加工成的制剂；以及先从欧洲紫杉嫩枝条或树叶等可再生资源中提取出“浆果赤霉碱”，再经半合成即成为多烯紫杉醇(多西他赛，docetaxel，结构见图1)，其生物利用度甚至比紫杉醇还要好。紫杉醇的分子结构非常复杂，有l1个立体中心和1个17碳的四环骨架结构，因此对紫杉醇的全合成和半合成在化学合成领域是一个很大的挑战，但也取得了很多成果。尽管紫杉醇来源稀少并且价格昂贵，但由于疗效确切，尤其对某些晚期肿瘤有良好的疗效，作为一种广谱抗肿瘤药，几十年来紫杉醇在市场上始终畅销不衰。 近年来，寻找及扩大紫杉醇药源是一个十分活跃的领域，其中生物合成紫杉醇是非常有效的途径，紫杉醇前体生物合成途径的分子生物学研究是开展紫杉醇基因工程的必要前提。紫杉醇是目前最畅销的抗肿瘤药，其市场销售总额累计已经超过200亿美元，无论是单一或联合用药的效果都优于以往传统的化疗方案，作为一种“历史悠久”的抗肿瘤药物。现在的很多临床工作的重心都集中在紫杉醇与其他抗肿瘤药物的联合治疗上，例如多柔比星(Doxorubicin)、环磷酰胺(Cyclophosphamide)等[1]。由于紫杉醇在植物中的量极少，其植物来源也仅限于红豆杉属，使得寻找其易于合成的类似物或增加水溶性的修饰都是研究的热点。 2 埃博霉素(Epothilones) 埃博霉素是从粘细菌纤维堆囊菌Sorangium cellulosum Imshenetski et Solntseva中分离出来的一类能促进微管聚合的大环内酯类化合物，是粘细菌纤维堆囊菌的次级代谢产物，有和紫杉醇类似的活性，能促进微管蛋白聚合并稳定微管，以非常低的浓度抑制肿瘤细胞的生长；埃博霉素与紫杉醇有相同的微管蛋白结合位点，是紫杉醇促进微管蛋白聚合的竞争性抑制剂[2]。埃博霉素由微生物产生，具有通过生物发酵和基因工程进行大规模工业生产的潜力，而且结构相对简单，具有良好的化学修饰能力，容易开发类似物及进行全合成，目前已经实现了对埃博霉素A～F的全合成[3]。由于市场对紫杉醇的过度需求以及对现有生态资源的过度开发和严重破坏，埃博霉素被看好成为可替代紫杉醇的、疗效更强、更广谱的天然抗肿瘤药物，将是“后紫杉醇”(post—Paclitaxe1)抗肿瘤药中效果最为出色的一种。目前，一种埃博霉素的半合成类似物伊沙匹隆(IxabepiIone)已经用于治疗晚期乳腺癌，可与卡培他滨(Capecitabine)联合用于转移性乳腺癌。Sago