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第三章 药物作用的理化基础 概述 第一节 药物作用的分类 第一节 药物作用的分类 药物分成两大类：结构非特异性药物和结构特异性药物。 区分的主要依据——是否存在特异的化学基团或结构片断。 一、Ferguson原理 Ferguson认为药物起作用时，分布在生物相和外环境相中引起某指定生物活性的药物摩尔浓度主要由这两相分布的平衡态所决定。 生物相是药物活性出现的部位。 若药物在生物相←→外环境相，虽在两相中的浓度不同，但从各相离移的趋势是相同的，这种趋势称作热力学活性，约为各相中药物的饱和度。 外相中的热力学活性与生物内相的热力学活性之间具有相关性。测定了外相如血浆中药物的热力学活性，提供了内相如组织细胞内的热力学活性的量度。 一、Ferguson原理 药物的热力学活性： A. 挥发性的药物 pt/ps。 pt为药物产生活性时溶液中的分压，ps为该物质在实验温度下的饱和蒸汽压。 B. 非挥发性药物 St/So。 St为产生活性时的药物摩尔浓度，So为实验温度下的溶解度（摩尔浓度）。 按热力学活性值的大小，可推断药物的作用是与物理化学性质相关（非特异性药物），还是与化学结构相关（特异性结构）。 二、结构非特异性药物 作用主要取决于分子的物理或物理化学性质，而对化学结构或化学性质的要求并无特异性。 只要在体内具备某种相同的物理性质，就能产生相同的生物活性，与化学结构的差异关系小 pt/ps或St/So一般比较大，通常为0.01~1。 生物活性不直接与化学结构相关，除非结构的变化影响了物理化学性质（吸附性、溶解性、pKa、氧化-还原电位——膜的通透性、去极化、蛋白凝集、复合物生成）。 全身吸入麻醉药、巴比妥类等。 三、结构特异性药物 范围：临床应用的大多数药物 生物活性主要是因化学结构的特异性，与机体的特异性受体在三维空间形成复合物。 影响因素：化学反应性、分子形状、大小、立体化学配置、功能基的配置、电子分布、与受体结合的可能状况 微小的结构变化可能会导致生物活性的强烈改变 三、结构特异性药物 热力学活性0.01，用药剂量很小 其活性是由于与机体特定部位的某些大分子，称作受体（receptor）形成复合物，启动一系列生物化学和生理学反应。 不会与机体的所有分子反应，而只能与某些分子反应，即与靶受体反应。 第二节 药物—受体相互作用的理论 1.占据学说 2.亲和力和内在活性学说 3.绞链学说 4.速率学说 5.诱导契合学说 6.大分子微扰学说 7. “双态”模型的占据—活化学说 8.第二信使系统概念 1. 占据学说 Clark和Gaddum：基于质量作用定律 药物的作用强度与受体被药物分子占据的数目成正比，受体分子被占据越多，药理作用的强度越大。 k1和k2：药物和受体的吸附与解吸附作用 1. 占据学说 受体被占据的数目取决于受体部位药物的浓度和单位面积（或体积）的受体数目。 缺陷：它不能解释某些重要现象 拮抗剂与激动剂？ 应用大剂量仍达不到最大效应？ 2. 亲和力和内在活性学说 占据学说的补充和修正 Ariens认为（1954）： ①药物与受体发生复合作用； ②构成复合物的药物的内在活性引发出生物效应。 用公式表示为： k3：表征内在活性的参数 2. 亲和力和内在活性学说 表征内在活性的参数是k3 ，即： E = k3 [DR] k3 = 1时，为完全激动剂； k3＜1时，为部分激动剂； k3 = 0时，为竞争性拮抗剂。 激动剂和拮抗剂都与受体有亲和力，但只有激动剂（k3≤1）有内在活性，而拮抗剂（k3 = 0）不能引发生物效应。 2. 亲和力和内在活性学说 激动剂通常是含有极性基团的小分子，如果引入非极性的大基团，就有可能变成拮抗剂。 缺陷：上述补充仍不能完全解释药物作用类型的改变（激动剂和拮抗剂作用于相同受体？）。 3. 绞链学说 激动剂不能把受体部位上结合的拮抗剂除去 Rocha e Silva——绞链学说，认为受体上有两个部位：①特异部位—与激动剂的药效团作用，②非特异部位—与拮抗剂的非极性基团作用。 同：都能和受体的特异部位以可逆性的弱键结合，并有竞争性； 异：拮抗剂还会通过疏水键、电荷转移或范德华力与受体的非特异部位结合，该结合力较强。 4. 速率学说 Paton和Rang——速率学说：药物的生物效应只是在药物与受体相接触的瞬间发生，受体的活化并不与占据受体的数目成正比，而是与单位时间内药物分子同受体相