第四章构效关系.pptVIP

第五章 药物的化学结构与生物活性的关系 第一节 简介 药物的化学结构与生物活性间的关系即构效关系（SAR）—药物化学的核心议题、分子药理学的重要内容。 药物与机体的作用部位发生相互作用，引发出生物活性，是药物分子与受体大分子的物化性质和化学结构间相互适配和作用的结果。 药物分子结构的改变，会引起量变，也可能质变。 构效关系反映药物作用的特异性。 有助于解析和认识药物的作用机理和方式。 有助于新药的设计与合成，为合理和有效地研究与开发新药提供理论根据和实际指导。 第二节 药效团 药效团(pharmacophore)：与特定的生物靶标产生适宜的相互作用，从而引发或阻断生物效应所必需的立体和电性特征的集合, 即：产生特定药理活性所必需的物理化学特征及其在空间的分布。是一抽象的概念, 不是具体的分子。 药效团的物化特征：具体原子或基团都可构成药效团成份，它们在空间的相互位置反映了与受体结合的结构单位。 药效团特征的种类：6种(氢键受体、氢键给体、正电荷中心、负正电荷中心、疏水中心和芳环质心)。 常见的药效团含3或4个特征, 含3个特征的药效团特征之有3个距离，有4个特征的药效团空间距离有6个。 1. 药效团与优势结构 药效团是不连续的散在性的基团或片断, 分子骨架具有连续的结构特征，没有适合的骨架支撑，药效团无法准确具现。 优势结构(privileged structure): 反复出现在作用于多种受体的配体结构中的片断或骨架。 优势结构与药效团的恰当配置，是研制创新药物特别是模拟创新药物(follow-on drug)的策略基础。 常见的优势结构 2. 药效团的选择标准 至少有3个特征，只有2个特征的药效团不具类药性; 没有环的药效团不具类药性; 多于6个特征的药效团无类药性； 多于2个羧基的药效团无类药性; 常见的药效团特征(化学基团): 胺基、酰胺基、羟基、酮基、砜基、磺酰胺基、羧基、胺甲酰基、脒基、胍、脲、和酯等； 含氮杂环如吡咯、吲哚、噻唑等视作一个特征。 许多药物呈现活性所需的药效团比较复杂，可称为结构片断或亚结构，或称基本结构。 药效团与基本结构之间没有本质的差别，后者包含的原子或基团较多、较复杂。 药效团说明：受体所选择的不是配体分子化学结构本身，而是与受体相互作用的配体的理化性质，即分子中官能团的静电、疏水和大小等性质及官能团三维空间的排列，这为药物设计提供了很大的想象空间。 第三节 毒性基团 产生的生物活性为毒性效应的药效团称为毒性基团。毒性基团常存在于抗病原体或抗肿瘤药物，毒性的选择性越好，则药物越安全。选择性毒性是这类药物的必要性质。 作用于组织、器官的药物应避免有毒性基团或潜在的毒性基团，避免在体内经代谢和转化，生成毒性基团。 1. 亲电性基团 亲电性基团是细胞毒类抗肿瘤药物的主要药效团; 亲电性基团可与人体正常的酶、核酸、蛋白发生共价键结合，导致永久性损伤。 2. 经代谢诱导生成的毒性基团 在体内被P-450代谢活化，生成毒性基团，导致临床毒副作用，若生成的基团反应活性很强，可直接与CYP发生亲核取代反应，成为CYP失活剂。 药物的致畸作用:药物穿越母体的血液-胎盘屏障影响胚胎的正常发育，造成胎儿畸形的毒性效应 虽现今尚不清楚化学结构与致畸作用间的关系，但已知具有诱导细胞分化的药物，有引起胎儿畸形发育的潜在危险。 心脏毒性：毒性基团或分子本身，抑制hERG受体—引起心律失常，导致心脏猝死。 第五节 基团变化对活性的影响 基团变换的总原则： 改变药效团特征，直接影响活性 改变非药效团部分，化合物的理化性质可能发生变化，影响药动学性质—间接影响活性。 常见的变换基团：酸碱性基团、酰基、烷基、卤素、羟基、巯基和二硫基、醚和硫谜、硝基等。 1.酸性和碱性基团 酸性和碱性基团对生物活性有决定性的影响。 ?常参与药物-受体相互作用，往往对药理作用是必需的基团。 ?极性基团，影响药物的理化性质。引入酸性或碱性基团，往往可以增溶。 ? 酸性基团：磺酸基、磷酸基、羧基等。 ? 碱性基团：胺、脒、胍和含氮杂环等。 羧基: 有时具药效团特征。对活性的影响，取决于原来分子的大小，或羧基在分子中所占的比重。如果原分子较小，则羧基的引入会改变生物活性，往往使原活性消失，毒性减小，但有时也会产生新的活性。较大有机分子中含有的羧基，是活性所必需的，如芳乙酸类抗炎药。 经衍生化成酯、酰胺等常可恢复活性。 磷酸基：增加溶解度，改善药代性质。 碱性基团：增加分子的极性和成盐性，增溶，改善物理和药代性质。 引入胺基常增加活性：伯胺类的活性及特异性较肿胺、叔胺低； 脂肪族二胺及多胺活性较强，胺基酰化活性下降； 芳胺的活性与毒性较脂肪胺强。 季铵呈正电