新医课件---第43章 人工合成抗菌药——终稿.pptVIP

学习目标 1.掌握第三代喹诺酮类药物的作用机制、抗菌谱和不良反应。 2.熟悉磺胺类药物的分类、药理作用与不良反应。 3.了解喹诺酮类药物的结构来源及复方新诺明的组方根据。 第一节 喹诺酮类 一、简史与分类： 第一代：萘啶酸（1962年研制）现已不用 第二代：吡哌酸 （1974年合成) 用于敏感的G- 杆菌引起的尿路感染、肠道感染。 第三代：氟喹诺酮类(20世纪80年代以来） 第四代：莫西沙星、加雷沙星、加替沙星（20世纪90年代后期至今） 第三代常用制剂 诺氟沙星 (norfloxacin) 环丙沙星 (ciprofloxacin） 氧氟沙星 (ofloxacin) 依诺沙星 (enoxacin) 左氧氟沙星 (levofloxacin) 洛美沙星 (lomefloxacin) 培氟沙星 (pefloxacin) 司氟沙星 (sparfloxacin) 氟罗沙星 (fleroxacin) 二、构效关系 其基本母核为4 -喹诺酮（吡酮酸）。在4 -喹诺酮母核的N1、C3、C6、C7、C8引入不同的基团，形成各具特点的喹诺酮类药物。 三、体内过程 吸收：吸收迅速、完全，食物一般不影响其吸收。多数氟喹诺酮类药口服生物利用度接近或大于90%，与金属离子（Fe2+、Ca2+、Mg2+）合用生物利用度降低。 分布：组织穿透性好，分布广。表观分布容积大100L左右。 代谢与排泄：差异较大。培氟沙星主要在肝代谢并通过胆汁排出，氧氟沙星和洛美沙星（80%以上）以原形经肾排出，其他多数药物两种方式同等重要。 四、抗菌作用 广谱杀菌药：第三代药物对G- 菌作用强。第四代药物除保留上述作用外进一步增强了对G+ 菌、军团菌、衣原体、支原体、结核分枝杆菌（环丙沙星、司帕沙星等）以及厌氧菌的作用。 五、抗菌机制 1.抑制DNA回旋酶A亚基，通过抑制其切口和封口功能而阻止细菌DNA复制，最终导致细菌死亡。 DNA在转录和复制过程中,需要在相应片段打开双螺旋结构（二级结构）。 二级结构部分打开 使解旋附近的双螺旋结构过度缠绕 进一步影响到超螺旋结构（三级结构） 形成正超螺旋 , 阻碍双螺旋结构的进一步打开，使转录和复制过程受阻。 为了使转录和复制过程得以继续，常需DNA回 旋酶。 2A——DNA链断裂与重接 DNA回旋酶 2B——能量转换，ATP水解 喹诺酮类作用靶点为A亚单位 2.抑制拓扑异构酶Ⅳ（是革兰氏阳性菌的作用靶点）,使环链的子代DNA解环受阻,干扰细菌DNA复制。 3.抑制细菌RNA及蛋白质合成，诱导菌体DNA错误复制以及抗菌后效应。 六、耐药性及机制 存在交叉耐药，有增长趋势 （金葡菌、肠球菌、铜绿假单胞菌和大肠埃希菌）。 机理： 1.DNA回旋酶基因突变：药物与DNA回旋酶亲和力 2.细胞膜通透性? ：通道蛋白（OmpF、OmpC）的改 变或缺失，菌体内药物浓度? 3.norA基因高表达，导致主动外排系统增强。 4.拓扑异构酶Ⅳ变异。 七、临床应用 1.泌尿生殖道感染：单纯性、复杂性尿路感染，细菌性前列腺炎——显效 ，环丙沙星是绿脓杆菌性尿道炎的首选药。 2.肠道感染与伤寒：细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒首选。旅行性腹泻也可用。 3.呼吸道感染：左氧氟沙星、莫西沙星与万古霉素合用，首选用于治疗对青霉素高度耐药的肺炎链球菌感染。氟喹诺酮类（诺氟沙星除外）可代替大环内酯类用于支原体肺炎、衣原体肺炎、嗜肺军团菌引起的军团菌病。 4.对脑膜炎奈瑟菌具有强大的杀菌作用。 5.结核病：氧氟、环丙、左氧、司氟（帕）沙星（二线药） 6.绿脓杆菌：氧氟、左氧氟、环丙沙星 7.其他：骨髓炎、关节感染 、五官科感染、伤口感染 、化脓性脑膜炎（氧氟、环丙、培氟沙星） 八、不良反应 1.胃肠道反应：较常见，与剂量相关（大于800mg/日），厌食、恶心、呕吐、腹内不适（发生率3~5%）。 2.中枢神经系统毒性 ：焦虑、失眠、头痛、头昏、耳鸣、重者出现精神异常、抽搐和惊厥等。偶致幻觉和癫痫发作（?0.5%），可逆。可能是药物阻断了GABAA受体