皮肤的结构和生理.docxVIP

一、皮肤的结构与生理 从 TDDS 研制考虑，皮肤可简单分为四个主要的层次，即表皮、真皮、皮下脂肪组织和皮肤附属器。角质层和生长表皮合称表皮。 1、表皮 一般认为，对于脂溶性较强的药物，角质层的屏障作用相对较小，主要的限速因素是由角质层向生长表皮的转运过程，而分子量较大的药物、极性或水溶性较大的药物则较难透过，在角质层中的扩散是它们的主要限速过程。 2、生长表皮 生长表皮系由活细胞组成，细胞内主要是水性蛋白质溶液，水分含量约占 90 ％，药物较容易通过，但在某些情况下，可能成为脂溶性药物的渗透屏障。 3、真皮和皮下组织 从表皮转运至真皮的药物可以迅速向全身转移而不形成屏障，但是一些脂溶性较强的药物，亦可能在该层组织的脂质中积累。皮下组织是一种脂肪组织，具有皮肤血液循环系统、汗腺和毛孔，一般不成为药物吸收屏障。 4、皮肤附属器 皮肤附属器包括汗腺、毛囊、皮脂腺。毛孑 L 、汗腺和皮脂腺从皮肤表面一直到达真皮层底部。毛孔、汗腺和皮脂腺总面积与皮总表面积相比低于 1 ％，一般不成为主要吸收途径，但大分子药物以及离子型药物可能由此途径转运。 二、影响药物经皮吸收的生理因素 1、皮肤的水合作用 角质细胞能够吸收一定量的水分，发生膨胀和减低结构的致密程度，水合使药物的渗透变得更容易。角质层含水量达 50 ％以上时，药物的渗透性可增加 5-10 倍，水合对水溶性药物的促进吸收作用较脂溶性药物显著。 2、角质层的厚度 人体不同部位角质层的厚度顺序为：足底和手掌 腹部 前臂 背部 前额 耳后和阴囊。不同药物的渗透可能有部位选择性，东莨菪碱 TDDS 的用药最／掷位在耳后，乙酰水杨酸对皮肤渗透性大小顺序是前额 耳后 腹部 臂部，可乐定 TDDS 在达稳态后渗透性大小是胸部 上臂外侧 大腿外侧，硝酸甘油这类渗透性很强的药物在人体许多部位的渗透性差异并不大。角质层厚度的差异也与年龄、性别等多种因素有关。 3、皮肤条件 角质层受损时其屏障功能也相应受破坏，湿疹、溃疡或烧伤等创面上的渗透有数倍至数十倍的增加。氢化可的松在正常皮肤的渗透量仅为给药量的 1 ％- 2 ％，而除去角质层后，渗透量增加至 78 ％— 90 ％。用有机溶剂对皮肤预处理亦有类似效果，可能是因角质层中类脂的溶解或被提取后形成渗透通路。随着皮肤温度的升高，药物的渗透速度也升高。 4、皮肤的结合与代谢作用 结合作用是指药物与皮肤蛋白质或脂质等的结合，结合作用延长药物渗透的时滞，也可能在皮肤内形成药物的贮库，药物与组织结合力愈强，其时滞和贮库的维持也愈长，如二醋酸比氟拉松用后 22 天仍可从角质层中测出药物。 药物可在皮肤内酶的作用下发生氧化、水解、结合和还原作用等，但是皮肤内酶含量很低，且 TDDS 的面积很小，故酶代谢对多数药物的皮肤吸收不产生明显的首过效应。 三、TDDS 设计的剂型因素 设计 TDDS 应考虑临床需求和剂型因素， TDDS 适宜于慢性疾病治疗及预防药物、半衰期短需要频繁给予的药物。从剂型方面考虑，并非所有药物都能制成 TDDS ，必须考虑以下几点： 1、药物剂量 TDDS 选择的药物一般以剂量小、作用强者较为理想，日剂量最好在几毫克的范围内，不超过 10-15mg 。例如，硝酸甘油 TDDS 在 24 小时吸收量为 5-12 ． 5mg ；可乐定 TDDS 每 7 天给药 1 次，平均每日释药 0 ． 3mg 。虽然一些药物可通过增加释药面积以增加渗透量，但面积过大以及长期使用，患者不易接受。 2、分子大小及脂溶性 分子量大于 600 的物质已较难通过角质层。药物的扩散系数与分子量的平方根或立方根成正比，分子量愈大，分子体积愈大，扩散系数则愈小。 熔点愈高的药物和水溶性或亲水性药物，在角质层的渗透速率较低。但脂溶性很强的药物，生长表皮和真皮的分配也可能会成为主要屏障。所以，用于经皮吸收的药物在水中及在油中的溶解度最好比较接近，而且无论在水相或是在油相均有较大的溶解度。 分配系数的大小也影响药物从 TDDS 进入角质层的能力，如果 TDDS 中的介质或者某组分 ( 如黏胶或骨架材料等 ) 对药物有很强的亲和力，则其油水分配系数下降将减少药物的渗透。 3、pH 与 pKa 离子型药物一般不易透过角质层，而非解离型药物具有相对较高的渗透性。表皮内为弱酸性环境 (pH 值 4 ． 2 — 5 ． 6) ，而真皮内的 vH 值为 7 ． 4 左右，故可根据药物的 pKa 值来调节 TDDS 介质的 pH 值，使其离子型和非离子型的比例发生改变，提高渗透性。 4、TDDS 中药物的浓度 药