药物结构与酸碱性.ppt

第五章 药物结构与酸碱性 第一节 酸碱概念 一、酸碱的质子理论 二、酸碱的电子对论 三、酸碱强度的表示法 第二节 酸性有机药物 一、 O—H的离解（醇类、烯醇类、羧酸） （一）醇及烯醇 1、醇 （1）一元醇的酸性较弱，多元醇有一定的酸性 乙醇 葡萄糖 甘露糖 PKa 18 12.43 12.08 一元醇在水溶液中的酸性强度顺序： H2OCH3OHCH3CH2OH(CH3)2CHOH(CH3)3OH （2）醇分子中若存在强吸电子基，酸性显著增强 （3）葡萄糖注射液的酸性 2、烯醇类 （1）比相应的醇类酸性强，由于与羟基相连的碳原子为sp2杂化，另外氧原子上未共用电子对又和双键共轭，使氧上的电子云密度降低的缘故。 （2）若烯醇基与双键相连特别是羰基，与烯醇双键共轭时酸性增大，一般情况烯醇型所占的比例越高酸性越强。 （3）某些连于吡喃环的羟基也属于烯醇结构，酸性也较强。 （二）酚类 1、酚类可视为特殊结构的烯醇 2、影响酸性的因素 （1）苯环上引入供电基酸性减弱，引入吸电基酸性增强 （2）环上邻位或对位有羧基的酚羟基酸性相应减弱 （3）酚羟基若与邻近的羰基生成分子内氢键，酸性减弱。  （4）立体效应对酚类药物的影响 3、酚羟基的酸性一般较弱 （三）羧酸类 1、羧酸也可视为特殊类型的烯醇（若羧酸烃基中有吸电基酸性增强，由供电基酸性减弱） 2、饱和二元酸的酸性较饱和一元酸的酸性强（随着二个羰基间的碳链增长而逐渐减弱） 芳香环变为脂环，酸性较弱 分子内氢键对酸性的影响 二、N-H键的离解 （一）酰胺类 1、酰胺类、亚酰胺类也存在着酰胺式—亚胺醇式互变异构现象 （二）磺酰胺类 1、磺酰基的吸电作用大于酰基所以酰胺为极弱的酸，而磺酰胺已呈明显的酸性 （三）含有仲氮原子的芳环 1、氨基与吸电子基相连使N-H键离解倾向加大苯胺酸性强于氨就是这个道理，吡咯类似于苯胺，酸性增大． 　　氨　苯胺　二苯胺　吡咯　乙酰胺 　　34 27 23 16.5 14.5 2、在吡咯环内再引入吸电的氮，解离的倾向还要增大　　　 含有仲氮原子的芳杂环 3、咖啡碱、茶碱和可可碱显微酸性 三、S—H键的解离 1、S-H和O-H若分别连于同一骨架上，巯基化合物的酸性强于相应的羟基化合物 硫醇的酸性比醇强，可与苛性碱成盐 R-SH+NaOH RSNa+H2O (二巯基丙醇的酸性比甘油强得多，可与重金 属盐类作用作为金属中毒的解毒剂，但不能 和碳酸钠共热会分解为刺鼻的丙烯醛。) 2、巯基化合物通常不形成分子间氢键 第三节 含N有机药物的碱性 一、氮原子的杂化方式与碱性的关系 胺类物质呈碱性，是因为碱性氮原子上具有能结合 质子或其他路易斯酸的孤对电子。碱性强度因化合 物而异，原因为碱性氮原子的成键方式或杂化方式 不同。 （一）氨型N 氨分子的几何构型为三角锥形（棱锥体），H-N-H 键角1070，孤对电子占据锥顶，三个N-H键指向锥 底三个顶角。 （二）苯胺和吡咯型N 3、吡啶型氮 4、总结 （1）若氮原子孤对电子在杂化轨道中，则碱性强度sp3sp2sp （2）若氮原子孤对电子未在杂化轨道上，碱性决定于孤对电子与TT电子共轭程度。 二、电效应和碱性关系 1、诱导效应 （1）氮原子附近引入供电基团使氮原子电子云密度增强，碱性升高。 （2）氮原子附近引入吸电基团使氮原子电子云密度降低，碱性减弱。 2、共轭效应 （1）酰胺型 （2）胍与脒 三、短距离效应预见性强度 第四节 两性离子药物的酸碱强度 一、两性物与两性离子 1、两性物：有机分子中同时含有一个酸性基和一个碱性基的化合物为两性化合物。（间氨基酚） 2、两性离子（偶极离子、内盐）： 有些两性物的碱性基的碱性很强，酸性基的酸性 也很强，在溶液中两种基团可同时发生离子化， 把这样的物质叫做两性离子。（烟酸） 3、两性物的离子化行为（间氨基酚）： PH2.2 碱性基完全离子化，酸性基不离子化 PH=4.2 碱性基半离子化 PH=6.2~7.9 碱性基和酸性基均不离子化 PH=9.9 酸性基半离子化 PH11.9 酸性基完全离子化，碱性基不离子化 在酸性下仅存在正离子，在碱性下仅存在负离子， 在介于二者之间的范围内，基本上以中性分子存在 4、两性离子的离子化行为（烟酸）： 在酸性下仅存在正离子，在碱性下仅存在负离子， 在介于二者之间的范围内，烟酸的酸性基和碱性基 同时发生离子化，主