PCSK9单克隆抗体的研究进展.docVIP

　　PCSK9单克隆抗体的研究进展 摘要：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）仍是心血管疾病的评估因素和主要的治疗目标。低密度脂蛋白受体（LDL-R）可结合引导LDL-C至溶酶体中降解，自身回到细胞表面循环利用；LDL受体若与前蛋白转化酶枯草溶菌素9结合，将增强LDL受体的降解，导致有效LDL受体数量减少，血浆中的LDL-C浓度升高。PCSK9单克隆抗体可以阻止这一途径，从而达到降血脂的疗效。 中国 8/vie 　　关键词：LDL-C；PCSK9；单克隆抗体；高胆固醇血症；心血管疾病 文献标识码：A 　　中图分类号：Q591 ：1009-2374（2017）05-0001-02 DOI：10.13535/j.ki.11-4406/n.2017.05.001 　　高胆固醇血症表现为高血浆低密度脂蛋白胆固醇水平，是冠心病、心肌梗死和中风等主要心血管疾病的一个重要、可控的危险因素，伴有高胆固醇人群的心血管事件发生率约是低胆固醇人群的2倍，美国约7100万人的LDL-C160mg/dL，而我国的心血管疾病已成为第一死因。临床数据显示，心血管疾病的发生率与LDL-C水平成正比，越低的LDL-C水平显示越低的心血管疾病的发生率。 　　他汀类是目前临床上疗效显著的药物，仍有相当数目的患者在给予最大推荐剂量的他汀类药物的情况下，LDL-C仍然无法降低到正常范围，还有超过60%的患者提高剂量后虽有疗效，但是随之加重的副反应让患者难以忍受。而且相关研究发现使用他汀类药物会提升PCSK9浓度达14%～47%，而且PCSK9的浓度与剂量和治疗时间呈正相关。来自法国的学者Abifadel等证实了功能获得型PCSK9与常染色体显性家族性高胆固醇血症（autosomal dominant hypercholesterolemia，ADH）关系密切。功能获得突变的PCSK9与LDL受体结合，增强LDL受体在溶酶体中降解，LDL受体有效数量减少，从而使LDL-C清除率下降，血浆中的浓度生高，PCSK9单克隆抗体通过阻断这一途径发挥疗效。因此，近十多年来PCSK9成为了降血脂研究领域备受追捧的新靶点，国际上各大药企竞相研发PCSK9单克隆抗体。本文将简要介绍PCSK9单克隆抗体的国内外研究现状和临床最新进展。 　　1 PCSK9和PCSK9单克隆抗体 　　PCSK9是分泌型丝氨酸蛋白酶，也是前蛋白转换酶家族成员，由Seidah等首次发现于2003年，关联常染色体现行高胆固醇血?Y。研究表明PCSK9有两种基因突变类型：获得功能型和丧失功能型。功能获得突变的PCSK9与细胞表面的类表皮生长因子样区域结合，引发常染色体显性的家族性高胆固醇血症；反之，若功能缺失性突变后，则使得血浆LDL-C和载脂蛋白B都处于较低水平。 　　功能获得型PCSK9会增强降解LDL受体，下调肝细胞表面的LDL-R数量，血浆LDL-C清除受限。单克隆抗体药物特异性结合胞外的PCSK9，直接阻碍PCSK9对LDL受体的结合和降解，使LDL受体回到细胞膜上循环利用，进而保证细胞表面的LDL受体数量相对稳定，达到调控LDL-C水平的作用。单克隆抗体特异性结合PCSK9催化区附近的抗原决定簇，从而完全阻断PCSK9与LDL受体的结合。 　　2009年，来自人单克隆抗体的某一单抗可以结合到PCSK9与LDL受体作用部位的临近区域的现象被首次发现，能够在体外阻止PCSK9与LDL受体的相互作用。在动物体内研究中发现，该单抗可增加肝细胞表面LDL受体的表达同时使LDL-C降低约30%。表达人类PCSK9的转基因小鼠给予该单抗也可降低LDL-C水平，显而易见，该单抗能够有效降低人的LDL-C水平。 　　此后越来越多的学者和制药公司进一步研发PCSK9单克隆抗体，众多数据证明PCSK9单克隆抗体可结合血浆中的PCSK9，使得LDL受体的有效数量和表达水平显著增加，从而大幅降低LDL-C水平。 　　2 PCSK9单克隆抗体的研究进展 　　随着基础研究和临床前动物实验的研究成功，PCSK9单克隆抗体的角逐也异常激烈。截至2016年底，单克隆抗体的研发和临床试验取得了巨大的成功 　　（表1）。2.1 已上市的PCSK9单克隆抗体 　　2.1.1 Evolocumab。2015年7月21日和8月27日，安进公司（Amgen）研发的Evolocumab（Pepatha）分别获得了欧洲委员会和美国食品药品管理局（FDA）批准上市，结合饮食控制和最大耐受剂量他汀药物用于治疗杂合子家族超胆固醇血症（HeFH）、纯合子家族性超胆固醇血症（HoFH）、临床动脉粥样硬化心血管疾病。 　　根据用药周期和试验目的不同设计的Gauss-2、LAPLACE-2试验、RUTHERFORD-2和DESCARTES试验结