唐氏综合征孕中期血清学筛查研究进展.docVIP

　　唐氏综合征孕中期血清学筛查研究进展 （海南现代妇婴医院产科，海口 570206） 中国 1/vie 　　[摘 要] 本文总结孕中期唐氏综合征筛查的各种血清学指标，比较了各种筛查指标或组合指标的检出率、假阳性率，总结了母体血液中胎儿游离DNA测序的方法及适用条件，认为基因测序是目前产前无创筛查的最优方法。 　　[关键词] 唐氏综合征；血清；筛查 　　中图分类号：R714.1 文献标识码：A ：2095-5200（2017）04-016-03 　　DOI：10.11876/mimt201704007 　　我国是出生缺陷高发的国家之一[1-2]，为降低先天性缺陷儿的出生比例，必须采取有效的干预措施，而产前筛查是干预措施的重要环节。唐氏综合征是染色体异常[3]导致的疾病，发生率高，占活产新生儿的1/700～1/800[4-5]；唐氏综合征患儿呈特殊面容，嗜睡、喂养困难、智能低下、伴有先天性心脏病等畸形，易患白血病，生存率低，且目前无有效治疗手段，孕期通过各项技术手段筛查，能够最大限度地减少该病患儿的出生，提高人口素质。 　　1980年羊膜腔穿刺术最先用于唐氏综合征的筛查，但是只有30%的患者可以被检测出来，同时羊膜腔穿刺等侵入性操作可带流产风险，因此针对唐氏综合征的产前筛查处于停滞状态。1993年β人绒毛膜促性腺激素（β-HCG）和甲胎蛋白（AFP） 应用于孕中期孕妇的筛查[6-7]，大大提高了唐氏综合征的检出率，唐氏综合征患儿出生率从70%降低到30%。妊娠相关血浆蛋白A（PAPP-A）作为胎盘合体滋养层和蜕膜细胞产生的一种特异性蛋白[8]，产量随孕周的增长而增加[9]，妊娠结束就很快从血清中消失，因而自1999年成为筛查染色体数目异常的标记物之一[10]，β-HCG/AFP/PAPP-A联合检测成为产前筛查的重要项目。2004年游离雌三醇（uE3）/Inhibin-A/AFP/β-HCG四项血清检测指标应用于唐氏综合征，临床检出率高达92.9%[11-12]，同时假阳性率明显降低。目前，Dennis等[13]人提出仅抽取母体血液，提取母体血液中胎儿游离DNA，对游离DNA进行测序，T21的检测准确度为100%，T18检出率为100%，假阳性率为0.28%，已经成为唐氏综合征筛查的重要手段。本综述通过分析各血清学检测指标对唐氏综合征的筛查价值，探讨唐氏综合征的早期诊断指标选择。 　　1 β-HCG/AFP二联检测 　　由于羊膜腔穿刺等侵入性操作易导致孕妇发生流产等风险，因此血清学检测作为唐氏综合征的筛查方法，得以大力发展。人绒毛膜促性腺激素（HCG）[14]是最早成为血清学筛查的指标之一。人绒毛膜促性腺激素是由α和β二聚体的糖蛋白构成，主要由胎盘绒毛滋养层细胞分泌，在维持妊娠方面有着重要的功能。HCG可以增强子宫内膜细胞和基质细胞对白介素1的敏感性[15]，有利于胚胎的着床以及胚胎在子宫体内生长。此外，HCG可以直接刺激黄体，促进雌激素和黄体酮持续分泌，维持妊娠。孕妇血清HCG水平在妊娠前8周增长迅速，在孕8～10周达最高峰，之后逐渐下降妊娠中晚期仅为高峰时的1/10。而孕中期HCG水平明显增高，则唐氏综合征的风险增加。有研究者认为，HCG在整个妊娠中持续的增高可反映出胎盘慢性血液灌注不足，从而引发胎儿生长异常。 　　甲胎蛋白是胎儿特异性糖蛋白，由胎儿肝脏和卵黄囊合成和分泌，正常人血中含量甚微[16]。甲胎蛋白浓度在孕早期即可测出，孕14～20周逐渐增高，至20周后出现下降趋势。甲胎蛋白在孕中期孕妇血清中升高与胎儿开放性神经管缺损、腹裂等发育缺陷的发生有明显相关系[17]，原因可能是当胎儿患有开放性神经管缺损时，脑组织或者脊髓会出现外露等症状，甲胎蛋白会透过脑组织或者脊髓液外渗等途径进入母体的血液中，从而使母体血液中甲胎蛋白含量明显高出正常范围[18]。因此，甲胎蛋白在母体的含量可以作为胎儿是否患有神经管缺陷等的检测指标之一。而在孕中期，甲胎蛋白在孕妇血液中的含量低于正常范围提示唐氏综合征的可能，可能由于胎儿发育异常，合成甲胎蛋白的能力差。β人绒毛膜促性腺激素联合甲胎蛋白（AFP）应用孕中期孕产妇的筛查，大大提高了唐氏综合征的检出率，但是β人绒毛膜促性腺激素联合甲胎蛋白（AFP）作为筛查指标假阴性率和假阳性率较高，存在漏诊和误诊的情况。 　　2 β-HCG/AFP/PAPP-A三联检测 　　20世纪70年代，Lin等人在孕妇血浆中发现PAPP-A，它是由胎盘滋养层和蜕膜细胞分泌的一种分子量200kDa二硫化物结合的同源二聚体的大分子糖蛋白[19]。PAPP-A基因定位在人染色体9q33.1，包含22个外显子。PAPP-A可以水解胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）4/5，释放胰岛素生长因子（IGF） [