多巴胺-乙酰胆碱动态平衡在帕金森病发病中研究进展.docVIP

多巴胺/乙酰胆碱动态平衡在帕金森病发病中研究进展 【关键词】 乙酰胆碱；多巴胺；帕金森病 帕金森病(PD)是一种慢性退行性神经变性疾病，其发病是多因素导致黑质致密部的多巴胺(DA)神经元变性缺失，引起DA含量降低，造成乙酰胆碱系统功能相对亢进，临床出现肌张力增高，运动减少等运动症状，因此目前 治疗 包括抗胆碱能药物和改善DA递质功能药物。本文对乙酰胆碱代谢以及DA/乙酰胆碱平衡在PD发病中的作用研究进展进行综述。 1 乙酰胆碱 中枢胆碱能神经元主要位于前脑基底部，其纤维投射到包括大脑皮质的诸多结构。乙酰胆碱是一种重要的神经递质，神经末梢胞浆中的胆碱和乙酰辅酶A在胆碱乙酰化酶的作用下合成乙酰胆碱并从胞浆中转运入囊泡内，与囊泡蛋白和三磷酸腺苷(ATP)共存。当神经冲动到达神经末梢引起突触前膜去极化到一定程度时，电压门控的钙通道开放，胞外钙离子向胞内转移，钙离子促进囊泡与突触前膜的接触，融合，胞裂，释放乙酰胆碱至突触间隙，通过作用于毒蕈碱和(或)烟碱受体及受体后的信号传递，参与各种生理功能。当乙酰胆碱与受体分开后，迅速被间隙内的乙酰胆碱酯酶水解成胆碱和乙酸。部分乙酰胆碱与突触前膜自身受体结合，调节乙酰胆碱的释放。突触间隙内的胆碱能重吸收入神经末梢进行再利用，其摄取过程是乙酰胆碱合成的限速因素。 2 DA DA是某些周围神经纤维以及许多中枢神经元(黑质、中脑、腹侧盖区、下丘脑)的重要神经递质，DA能神经元在摄取酪氨酸后,将其转化为3,4双羟苯丙氨酸(多巴),这是通过酪氨酸羟化酶的作用，然后又通过多巴脱羧酶的作用生成DA。经释放后,DA与DA能受体起相互作用,剩余的DA被主动重摄取进入突触前神经元。酪氨酸羟化酶与单胺氧化酶对神经终端内的DA水平起着调节作用。 现认为PD是因纹状体内缺乏DA所致，主要病变在黑质纹状体DA能神经通路。黑质中DA能神经元发出上行纤维到达纹状体(尾核及壳核)，其末梢与尾壳核神经元形成突触，以DA为递质，对脊髓前角运动神经元起抑制作用。同时尾核中也有胆碱能神经元，与尾壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。正常时两种递质处于平衡状态，共同调节运动机能。PD因黑质有病变，DA合成减少，使纹状体内DA含量降低，造成黑质纹状体通路DA能神经功能减弱，而胆碱能神经功能相对占优势，因而产生PD的张力增高症状。 3 DA/乙酰胆碱的相互作用、动态平衡及重塑作用 研究〔1～3〕发现从DA神经元缓慢缺失到出现PD典型临床症状需要一段相当长的时间，表明存在中枢神经系统的代偿机制，并认为DA/乙酰胆碱的动态平衡是其中的关键。Arruda〔4〕认为PD发病的根本原因就是黑质DA神经元丢失以及随后发生的DA/乙酰胆碱浓度比例失衡。黑质DA神经元缓慢丢失到超过50%才出现临床症状，从数量累计方面表明黑质纹状体系统可以通过不断的自身调节，重塑DA/乙酰胆碱的平衡。 文献 报道〔5～7〕大鼠给予6羟基DA(6OHDA)黑质内定向注射损伤后2 w，至少有40%～60%黑质酪胺酸羟化酶阳性细胞缺失，此时黑质纹状体DA含量平均减少63%，大鼠出现行为改变多在注射后2 w，由此推断，PD发病在一个相当长的时间段依赖中枢神经系统自身调节作用，动态重塑DA/乙酰胆碱的平衡。传统的观念认为6OHDA定向注射PD动物模型中6OHDA选择性损伤DA神经元，在模型成功前，残余的DA神经元可以通过加强合成DA和减少DA的灭活来达到补偿维持DA/乙酰胆碱的平衡。Apicella〔8〕通过二次不同侧黑质纹状体损伤的猴模型的行为学观察发现，DA/乙酰胆碱动态平衡重塑自身调节与剩余完整的DA能神经元无关；当DA能神经元丢失达90%时，猴表现动作启动潜伏期逐渐延长，仍能完成动作，而DA能神经元丢失少于90%，猴行为可完全恢复正常。再次证明DA/乙酰胆碱平衡是一个动态的不断修正重塑的自身调节过程。乙酰胆碱和DA都在黑质细胞树突中合成及释放,二者之间调控的关系还不为所知。Lacroix〔9〕通过高效液相色谱仪，采用质谱法发现选择性DA D3受体拮抗剂SB277011A、SB414796A予以大鼠腹腔注射能增加大鼠皮质乙酰胆碱含量。近年来由于神经递质学说的研究，认为纹状体中乙酰胆碱能神经元和DA能神经元可能有相互拮抗作用。DA本身对纹状体突触后结构有抑制效能，PD患者的突触处DA减少或消失，则这种抑制作用被消除，以至纹状体中乙酰胆碱能神经元的功能会过度活化。研究发现DA神经末梢的胆碱受体的存在能加强基础DA的释放，Quarta〔10〕通过大鼠活体微透析发现在纹状体腹侧部注射烟碱能产生细胞外DA水平显著增加，这种作用能被同步注射的非α(7)nAch受体拮抗剂二氢β刺酮碱或D(23)受体激动剂吡奎罗所阻断，在纹状体腹