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第六节 混悬剂 混悬剂(suspensions)系指难溶性固体 药物以微粒状态分散在液体分散介质 中形成的非均相分散体系。 分散相的微粒大小一般在0.5~10μm之 间，小者可为0.1μm，有的可达50μm 或更大。分散介质多为水，也可用植物 油等。混悬剂属于热力学不稳定的粗分 散系。 干混悬剂，它是按混悬剂的要求将难溶 性固体药物与适宜辅料制成粉状物或粒 状物，临用前加水振摇，即可迅速分散 成混悬剂。 制备混悬剂的条件 难溶性药物需制成液体制剂供临床 应用时； 药物的剂量超过了溶解度而不能以 溶液剂形式应用时； 两种溶液混合时药物的溶解度降低 而析出固体药物时； 制备混悬剂的条件 为了使药物产生缓释作用或使难溶 性药物在胃肠道表面高度分散等， 都可设计成混悬剂； 但为了安全起见，毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。 混悬剂的质量要求 药物本身的化学性质应稳定，在使用或贮存期间含量应符合要求； 混悬剂中药物微粒大小根据用途不同而有不同要求； 混悬剂的质量要求 粒子的沉降速度应缓慢； 沉降后不应有结块现象，轻摇后应 迅速均匀分散； 应有一定的粘度； 外用混悬剂应容易涂布。 二、混悬剂的物理稳定性 混悬剂中的微粒在重力作用下能发生沉降；因微粒多在10μm以下，分散度较高，粒子间有相互聚结以降低体系表面自由能的趋势。所以混悬剂既是动力学不稳定体系，也是热力学不稳定体系。 （一）混悬粒子的沉降速度 （二）微粒的荷电与水化 （三）絮凝与反絮凝 （四）结晶增长与转型 （五）分散相的浓度和温度 （一）混悬粒子的沉降速度 混悬剂中药物微粒与分散介质间存在密度差。如药物的密度大于分散介质密度，在重力作用下，静置时会发生沉降，相反则上浮。其沉降速度可用Stokes定律描述： Stokes定律 式中，V----沉降速度(cm/s)； r----微粒半径(cm)； ρ1----微粒的密度(g/ml)； ρ2----分散介质的密度(g/ml)； g----重力加速度(cm/s2)； η----分散介质的粘度(泊=g/cm·s)。 按Stoke’s定律使用要求，混悬剂中的微 粒浓度应在2g/100ml以下，实际上大多 数混悬剂含药物微粒浓度都在2g/100ml 以上，加之微粒荷电，在沉降过程中微 粒间产生相互作用，阻碍了微粒的沉降， 因此，使用Stoke’律计算的沉降速度， 要比实际沉降速度大的多。 另一种方法就是向混悬剂中加入高分 子助悬剂，在增加介质粘度的同时， 也减小了微粒与分散介质间的密度差， 同时微粒吸附助悬剂分子而增加亲水 性。 理论上降低(ρ1—ρ2)近于零，可获 得V值最小的混悬剂，但实际上很难 做到。 （二）微粒的荷电与水化 混悬剂中微粒可因本身解离或吸附分散介 质中的离子而荷电，具有双电层结构，即 有ζ电势。 由于微粒表面荷电，水分子可在微粒周围 形成水化膜，水化作用的强弱随双电层的 厚度而改变。 微粒荷电与水化阻止了微粒间的相互 凝结，使混悬剂稳定。 电解质的加入会影响混悬剂的聚集稳 定性并产生絮凝。疏水性药物混悬剂 对电解质更敏感，亲水性药物混悬剂 受电解质的影响较小。 （三）絮凝与反絮凝(flocculation and deflocculation) 混悬剂中的微粒由于分散度大而具有很大的总表面积，微粒具有很高的表面自由能，这种高能状态的微粒有降低表面自由能的趋势，表面自由能的改变可用下式表示： ΔF =δS·L·ΔA 式中，ΔF----表面自由能的改变值； ΔA----微粒总表面积的改变值； δS·L----固液界面张力。 絮凝 若通过降低ΔA来降低微粒的表面自由能ΔF，就意味着微粒间要有一定的聚集。但由于微粒荷电，电荷的排斥力阻碍了微粒产生聚集。因此只有加入适当的电解质，使ζ-电势降低，以减小微粒间的电荷的排斥力。ζ-电势降低到一定程度后，混悬剂中的微粒形成疏松的絮状聚集体，使混悬剂处于稳定状态。 絮凝 混悬微粒形成絮状聚集体的过程称为絮凝(flocculation)，加入的电解质称为絮凝剂。 为了得到稳定的混悬剂，一般应控制ζ-电势在20~25mV范围内，使其恰好能产生絮凝作用。 反絮凝 向絮凝状态的混悬剂