慢性应激、脑老化和认知功能障碍.docVIP

慢性应激、脑老化和认知功能障碍 【关键词】 慢性应激;老化;认知功能;海马 应激一词，原为物 理学 术语，意为紧张或压力，首先由selye引入医学，表示在外界环境的各种压力(即不利因素或有害因素刺激)下，机体所处的一种状态，所出现的一系列反应。大量证据表明，应激会损害脑功能，从而导致个体精神智力方面的异常。随着人类期望寿命的延长，社会出现老龄化趋势，痴呆的发病率逐年提高，这已经成为 现代 社会很严重的健康问题，并且带来了极大的 经济 负担。近年来，有关应激对老化的负面影响以及应激与阿尔茨海默病(AD)等神经系统变性疾病的相关性也越来越受到关注。因此了解应激导致脑功能衰退和认知功能障碍的具体机制对于临床预防、 治疗 痴呆和关怀老年人的精神健康十分必要。在此，我们就上述机制的研究结果和相关理论作一综述。 　 　1 神经内分泌反应 　　下丘脑垂体肾上腺皮质轴(HPA)是哺乳动物最主要的应激相关的神经内分泌系统〔1〕。通过HPA的作用，机体才能适应体内外的各种变化。糖皮质激素是HPA中与应激关系最为密切的激素，它的释放受到下丘脑室旁核分泌的促肾上腺皮质激素释放激素(CRH)的调控。CRH作用于垂体门脉系统，导致垂体释放促肾上腺皮质激素(ACTH)，最后导致肾上腺皮质分泌糖皮质激素。当威胁过去后，升高的糖皮质激素又能反过来作用于下丘脑和垂体，终止CRH和ACTH的释放，应激反应结束，以免过度的应激反应造成机体的损伤。因此，HPA实际上是一个负反馈系统。在脑和其他一些器官，糖皮质激素通过两种类型的受体发挥作用：盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR)。MR几乎只存在于海马区，而GR糖皮质激素则广泛地分布在脑内，在海马、杏仁核和前额叶皮质区的密度尤其高。因为这些区域正是应激状态下糖皮质激素在脑内发挥作用的主要部位〔2〕。随着增龄，MR和GR逐渐减少。大量研究显示在人类或者啮齿类动物的正常老化过程中可以观察到一系列HPA负反馈作用减弱的表现，诸如糖皮质激素的基础水平增高，海马萎缩以及认知障碍〔1，3〕。 文献 报道，虽然糖皮质激素水平增高并非年龄老化的一个恒定特征，但确实与衰老加速过程中的认知功能减退相关〔3〕。例如AD患者的血浆糖皮质激素水平轻度增高并伴随明显的认知障碍〔1〕。而AD患者海马中两种糖皮质激素的受体与同龄对照组相比并无明显减少〔4〕。由此推测，正常老化和AD等病理性老化个体HPA负反馈调节能力减弱，更容易受到应激的负面影响。实验证明，应激后老年小鼠血浆ACTH水平增高，进而上调皮质酮的释放〔5〕。老年大鼠在孤独性应激后皮质酮水平持续增高〔6〕。AD转基因小鼠的实验研究显示，持续的糖皮质激素基础水平增高与应激的联合作用导致海马神经元的减少和认知功能障碍〔7〕。当然，并不是所有的应激都是有害的。目前认为，反复发生的、不可控制和不可逃避的应激刺激更容易致病〔8〕。用注射皮质酮的方法模拟应激的实验表明，给药3个月造成中年大鼠明显的空间记忆障碍，而年轻大鼠不受影响;改为给药1个月，中年大鼠也不受影响〔9〕。 　　除了HPA以外，脑内的5羟色胺能(5HT)系统与应激及应激所致的精神障碍也有密切关系〔10〕。许多研究证实，老年期脑内单胺能系统对应激的适应性减弱。Pardon等报道成年小鼠慢性温和应激后5HT 代谢产物5羟吲哚乙酸(5HIAA)在各脑区普遍下降，包括皮层、海马、纹状体和脑干，5HT降解酶单胺氧化酶A的活力也降低。而这一现象随着增龄逐渐减弱，到了老年期基本消失〔11〕。由此可见，脑内的5HT系统对应激的适应不良与年龄老化有关。银杏提取物EGb761能够部分改善老年小鼠应激情况下的认知障碍，同时降低脑内5HIAA水平〔11〕。同样的，孤独应激后年轻大鼠多巴胺(DA) 和 5HT的转化增加，而老年大鼠则无明显变化〔12〕。 　　无论是人类还是啮齿类动物，当HPA系统激活后，都可以发现脑内5HT系统的显著变化。实验证明，多种应激情况下，如电击足底，寒冷环境和束缚性应激等，不同脑区都出现5HT的转化和释放增加〔13〕。应激促使中缝背核(DRN)的5HT能神经元中cFos的表达增加，DRN和它的投射区，如海马和杏仁核，5HT释放明显增多〔14〕。但只有不可逃避的应激才会产生上述效应。肾上腺切除术后注射皮质酮，脑内色氨酸羟化酶活性升高，5HT转化增多〔15〕。可见，应激对于5HT系统的影响与糖皮质激素密切相关。此外，研究发现应激诱导的5HT输出增多主要来源于5HT的转化和释放增加，而不是DRN区5HT能神经元的生物电活动的变化〔16〕。反过来，大量研究表明，5HT系统对于糖皮质激素的分泌也有明显影响。免疫组化实验证实，下丘脑室旁核的神经元上存在有5HT1A受体，在此部位显微注射5HT1A受体激动剂8OHDPAT，可以通过激