抗类风湿关节炎新药托法替尼的药理与临床研究进展.docVIP

抗类风湿关节炎新药托法替尼的药理与临床研究进展 抗类风湿关节炎新药托法替尼的药理与临床研究进展 类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是以慢性、进展性滑膜炎为主要病理改变的多系统受累的自身免疫性疾病。全球发病率约为0.5%，我国的发病率约为0.3%，有较高的致残率和死亡率[1]。目前治疗RA的药物有非甾体抗炎药、选择性COX-2抑制剂、类固醇类及改善病情的抗风湿药物 　　3 药动学特点 　　本品口服后，0.5～1 h达到Cmax，t1/2约为3 h，绝对生物利用度为74%。与高脂饮食合用不影响AUC，但Cmax降低32%。在治疗剂量范围内，观察到的全身暴露量与剂量成比例增加。在放射性标记试验中，超过65%的总循环放射性物为托法替尼的原型，剩余的35%由8个代谢物组成，每种约占总放射性的8%以下，并且体外试验结果显示，其代谢物对JAK1/3的抑制率均小于原型的10%，所以本本文由论文联盟http://www.LWlM.cOm收集整理品的药理活性主要来自于托法替尼本身[2-4]。 　　基于不同年龄、体重、性别及种族的RA患者，对肾功能不同的群体PK分析表明，患者体重与托法替尼的暴露量无临床相关性。但是对于中度、重度肾功能损伤及中度肝功能损伤的患者，建议将每日剂量降低到5 mg[2]。与健康受试者相比RA患者的表观清除率低43%[4]。 　　4 药物相互作用 　　体外试验证实，本品在高于稳态Cmax 185倍的作用浓度下，不会对主要的肝药酶产生抑制或诱导作用，并且在治疗浓度下，对转运体如P-糖蛋白、有机阴离子或阳离子转运蛋白，也没有抑制作用。 　　体内试验中，RA患者口服本品的清除不随时间变化，说明患者的CYP酶的活性未改变，因此合用CYP酶底物（如咪达唑仑），不会影响其PK性质及临床效应，此结果与体外试验相一致。 　　由于本品主要由CYP 3A4和CYP 2C19代谢，因此与CYP 3A4的抑制剂或诱导剂合用时会产生相互作用。 　　5 临床评价 　　本品的临床试验包括2个剂量范围研究试验和5个验证性试验。 　　5.1 剂量范围研究试验 　　本品的临床剂量来自于2个剂量爬坡试验。试验1是持续6个月的单一治疗试验，共纳入384名DMARDs治疗反应不佳的活动性类风湿关节炎患者9 小结 　　JAK是一类非常重要的药物靶点，针对这一靶点而研发的JAK抑制剂主要用于筛选血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物[11]。托法替尼作为JAK3的强效抑制剂，其起效快，生物利用度高，对MTX治疗反应不佳或不耐受的中度至重度活动性RA成人患者的疗效确切，安全性也得到证实。与已经上市的抗体类大分子生物制剂相比，本品的优势在于：作为JAK的选择性抑制剂，其通过调节Type I/II细胞因子受体介导的JAK/STATs信号传导通路来调节细胞的自身免疫，对自身免疫性疾病选择性好[6，12]；作为小分子化合物，口服给药，方便患者用药，避免了注射给药带来的皮肤刺激等不良反应；单一给药或合并甲氨喋呤等非生物制剂给药，疗效确切。本品可能是近10年来第一个口服有效的改善病情的抗风湿药物DMARDs。基于上述优点，本品可能将成为RA患者减轻痛苦，提高生活质量的又一新选择。 1