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环氧化酶-2与肝损伤 作者：吕月涛　刘江伟 　冯德元　张永久 【摘要】 　　肝损伤是指各种致病因素(物理、化学和生物性因素)作用于肝组织而引起的肝细胞的变性、坏死及肝功能的改变，多种炎性介质及细胞因子参与了肝损伤的过程。环氧化酶-2（COX-2）为一种诱导酶，当细胞受到炎症等刺激时可高表达，是炎症介导的细胞毒性重要的决定因素之一。在各种原因所导致的肝损伤中，COX-2表达增多的现象提示COX-2在肝损伤发生 发展 中具有重要作用, COX-2作为肝损伤的 治疗 靶点将成为今后 研究 的热点。 【关键词】 环氧化酶-2　肝损伤 　　环氧化酶（cycloxygenase, COX）又称前列腺素合成酶，是催化花生四烯酸(arachidonicacid，AA)合成前列腺素(prostaglandins，PGs)和血栓素A2 (thromboxanes A2，TXA2)的限速酶。COX具有环氧化酶和过氧化物酶双重功能，细胞膜中的磷脂在磷脂酶A2催化下释放出AA，AA在COX的环氧化活性作用下加入2个氧分子，氧化成不稳定的中间产物PGG2，PGG2在COX的过氧化活性的作用下转变为PGH2，然后在各种异构化酶的作用下转化成PGE2、PGF2、PGD2、PGI2和TXA2等具有生命活性的终产物，参与机体生理功能的维持及炎症、免疫反应的调节。COX至少有2种亚型，即COX-1和COX-2。近年来研究表明，COX-2在肝损伤的发生、发展中具有重要作用［1，2］。本文就其在肝损伤中的研究进展作一综述。 1　COX-2基因定位与结构特点 　　COX-2基因位于第1号染色体（1q25.2～25.3），长度约为8.3×103，由10个外显子和9个内含子组成，其mRNA约为4.5 ×103。COX-2的启动子序列上游5’非翻译区长约0.8×103，包括一个保守的启动子序列TATA盒和一些与早期应答相关的顺式作用元件，其中包括1个CCAAT增强子结合蛋白（CCAAT-Enhancer Binding ProtEin, C/EBP）位点，2个激活蛋白-2（Activator ProtEIn, AP-2）位点，3个泛素化DNA结合转录因子SP1（ubiquitous DNA binding transcription factor SP1）位点，2个NF-κB位点，1个cAMP反应组件（cAMP responsive element, CRE）和1个Est-1转录因子位点。各种刺激可以经过一系列信号转导如G蛋白偶联机制、TPA活化的蛋白激酶C（protein kinase C, PKC）介导的通路以及生长因子受体、v-src癌基因产物、Src活化的酪氨酸激酶介导的通路，而作用于这些调控序列,促进COX-2转录,从而诱导COX-2的表达。COX-2基因下游2.55 ×103的3非翻译区为第l0外显子编码，该区高度保守，含有22个AUUUA重复基序，迅速降解mRNA的信息，与RNA的不稳定性相关，有些炎症因子如IL-1，脂多糖（lipopolysaccharide, LPS）就是通过这段序列引起COX-2 mRNA稳定性增强。 2　COX-2表达与调节 　　COX-2是膜结合蛋白，含有604个氨基酸，其亚细胞定位则主要在内质网和核膜。COX-2是一种诱导酶，生理状态下在大多数组织中弱表达或不表达，当存在外源性刺激时，COX-2则大量增加，其mRNA的水平也明显升高。COX-2主要在炎症细胞中被诱导表达，与疼痛、发热、肿瘤及损伤等关系密切。诱导其表达的因素包括细胞因子（如LPS、IL-1、TNF-α和IL-6）、生长因子（如表皮生长因子、血小板衍生生长因子）和内源性调节因素（如血小板激活因子、5-羟色胺、甲状旁腺激素和花生四烯酸），另外NO、致癌剂及癌基因产物、缺氧、高脂饮食、紫外线等因素也可诱导其表达。地塞米松、IL-4、抑癌蛋白P53、氧化性磷脂则可抑制其表达，新近研究发现CO可通过C/EBP抑制COX-2的表达［3］。 　　COX-2在正常肝组织不表达或极少表达；在肝癌、病毒性肝炎、酒精性肝病和肝损伤等肝组织中表达明显增高，且主要定位于肝脏的炎症细胞，主要分布在单核样细胞、血管内皮细胞、Kupffer细胞以及胆管内皮细胞的胞质中，其中Kupffer细胞可能是表达COX-2的最主要细胞，由其产生的COX-2在肝损伤的发生、发展过程中起重要作用。 3　COX-2在肝损伤中的作用 3.1　COX-2与肝损伤的关系　大量实验研究表明，COX-2在各种原因造成的肝损伤中起着重要的作用。在酒精性肝病肝损伤中氧应激和内毒素两因素均可以介导NF-κB的活化，NF-κB被激活后可以诱导COX-2的产生，另外还可以诱导许多炎性细胞因子（如TNF-α）的产生，这些