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第十一章 抗生素类药物的分析 一、练习思考题 1、抗生素类药物具有哪些特点？分析方法和含量表示方法与化学合成药有何不同？ 答：(1)具有特点： (化学纯度较低：有三多：同系物多；异构体多；降解物。 (活性组分易发生变异：微生物菌株的变化、发酵条件改变等均可导致产品质量发生变化，如组分的组成或比例的改变。 (稳定性查：抗生素分子结构中通常含有活泼基因，而这些基因往往是抗生素的活性中心。 (2)抗生素药物可采用微生物检定法和理化方法，而化学合成药采用只是理化方法；抗生素的活性以效价单位表示，即指每毫升或每毫克中含有某种抗生素的有效成分，而化学合成药采用百分含量来表示。 抗生素效价测定方法主要分为生物学法和物理化学法两大类，两法各有什么特点？ 答：(1)微生物检定法 优点：灵敏度高、需用量少、与临床效果一致、干扰物质少；缺点：操作繁琐、培养时间长、测定误差大。 理化方法 优点：准确度高、简单快速；缺点：易被干扰。 β-内酰胺类抗生素具有怎样的结构特征和性质？ 答：1.结构特征：β-内酰胺类抗生素包括青霉素和头孢菌素分子中都有一个游离羧基和酰胺侧链。氰化噻唑环或氰化噻嗪环与β-内酰胺并合的杂环，分别构成二者的母核。 性质 酸性与溶解度：青霉素和头孢菌素分子中的游离羧基具有相当强的酸性，大数青霉素的pKa在2.5~2.8之间，能与无机碱或某些有机碱形成盐。其碱金属盐易溶于水，而有机碱盐难溶于水，易溶于甲醇等有机溶剂。青霉素的碱金属盐水溶液遇酸则析出游离基的白色沉淀。 旋光性：青霉素族分子中含有三个手性碳原子，头孢菌素族含有两个手性碳原子，故都具有旋光性。根据此性质，可用于定性和定量分析。 紫外吸收特性：头孢菌素族母核部分具有O=C—N—C=C结构，R取代基具有苯环等共轭系统，有紫外吸收。而青霉素族分子中的母核部分无共轭系统，但其侧链酰胺基上R取代基若有苯环等共轭系统，则有紫外吸收特征。 β-内酰胺环的不稳定性：β-内酰胺环是该类抗生素的结构活性中心，其性质活泼，是分子结构中最不稳定部分，其稳定性与含水量和纯度有很大关系。 青霉素类抗生素分子中哪部分结构最不稳定？易被哪些试剂作用发生降解反应失活？ 答：β-内酰胺环；青霉素类抗生素在酸、碱、青霉素酶、羟胺及某些金属离子(铜、铅、贡和银)或氧化剂等作用下，易发生水解和分子重排，导致β-内酰胺环的破坏而失去抗菌活性。 β-内酰胺类抗生素的特殊杂质主要有哪些？如何检查？ 答：β-内酰胺类抗生素的特殊杂质主要有高分子聚合物，有关物质，异构体等， 聚合物的检查中国药典采用分子排阻色谱法；有关物质和异构体的检查采用色谱法；药典也常采用测定杂质吸收度方法控制本类抗生素的杂质含量；部分本类药物需检查有机溶剂，主要采用GC法和HPLC法；中国药典对头孢地尼、头孢硫脒、青霉素V钾等规定了结晶性检查，采用偏光显微镜法和X射线粉末衍射法。 氨基糖苷类抗生素分子具有怎样的结构特征？ 答：以链霉素、巴龙霉素、庆大霉素、奈替米星为，说明此类抗生素的结构特征。 链霉素的结构为一分子链霉胍和一分子链霉双糖胺结合而成的碱性苷。其中链霉双糖是由链霉糖与N-甲基L-葡萄糖胺所组成。 巴龙霉素由巴龙胺和巴龙二糖胺结合而成飞苷。 庆大霉素是由绛红糖胺、脱氧链霉胺和加洛糖胺缩合而成飞苷。 链霉素的麦芽酚反应、N-甲基葡萄糖胺反应、坂口反应分别利用了链霉素分子哪部分结构？说明方法的原理与专属性。 答：(1)麦芽酚反应利用的是链霉糖经分子重排使环扩大形成六元环，然后消除N-甲基葡萄糖胺，再消除链霉素胍生成麦芽酚(α-甲基-β-羟基-γ-吡喃酮)，麦芽酚与高铁离子在微酸性溶液中形成紫红色配位化合物。 N-甲基葡萄糖胺反应利用的是链霉素经水解产生的N-甲基葡萄糖胺，在碱性溶液中与乙酰丙酮缩合成吡咯衍生物(Ⅰ) ，与对二甲氨基苯甲醛的酸性醇溶液(Ehrlich试剂)反应，生成樱桃红色缩合物(Ⅱ) 。 坂口反应利用的是链霉素水溶液加氢氧化钠试液，水解生成链霉胍。链霉胍和8-羟基喹啉(或α-萘酚)分别同次溴酸钠反应，其各自产物再相互作用生成橙红色化合物。 庆大霉素无紫外吸收，中国药典采用高效液相法测定C组分的相对含量时采用什么方法进行检测？ 答：高效液相色谱法 试述四环素类药物的结构特征与理化性质。 答：结构特征：可以看作四并苯或萘并萘的衍生物，有A、B、C、D四个环，2个酮基和烯醇烃基的共轭体系，结构中各取代基R、R′、R″及R?的不同构成各种四环素类抗生素。 理化性质： 酸碱性与溶解度：四环素类药物为两性化合物，遇酸及碱，均能生成相应的盐，临床上多应用盐酸盐。这类抗生素是结晶性物质，具引湿性。其盐酸盐易溶于水，并溶于碱或酸性溶液中，而不溶于三氯甲烷、乙醚等有机溶剂。四环素类抗生素的游离碱在水中