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第四章 主要组织相容性复合体 一.概述 主要组织相容性复合体(major histocomPatibility complex，MHC)是一个高度多态性的基因群，其表达产物分布在各种细胞表面。 MHC编码蛋白通常被称为“MHC分子”或“MHC抗原”，它是移植排斥反应的主要决定因素。因此，表达相同MHC分子的个体可以彼此接受组织移植，而MHC不同的个体间彼此强烈地排斥移植物。 在发现MHC基因位点以后大约20年，人们又发现MHC在免疫应答中的重要性。 70年代后期，MHC基因在蛋白质抗原引起的免疫应答中的作用得到了解释，抗原特异性T淋巴细胞不能识别游离的或可溶性抗原，但可以识别非共价结合于MHC基因产物上的蛋白质抗原(例如多肽)。 MHC基因产物分为两种类型： MHCI类和II类分子 任何特定的T细胞仅能识别与I类或II类分子结合的外源性抗原。就每一个体来说，其成熟T细胞的抗原受体特异地识别蛋白质抗原与自身MHC形成的复合体。因此，MHC分子是T细胞识别配体的必需成份。 二、MHC分子结构 第一，MHC分子怎样与外来肽抗原结合? MHC分子基因多态性怎样导致肽结合的特异性? 第二，MHC分子的什么结构特征构成CD8+T细胞对I类分子和CD4+T细胞对II类分子的特异性? (一)MHCI类分子 所有I类分子包含两条不相连的多肽链： 一条为MHC编码的a链或称重链，人类约4kDa，小鼠约为47kDa； 一条为非MHC编码p链，人类和小鼠均为12kDa(图5—2)。 ?链由一个约40kDa的核心多肽形成，N端连有一个(人类)或两个(小鼠)寡糖， ?链的3／4在胞膜外，包括氨基端和寡糖群，跨膜区为一疏水短片段，胞浆区为30个氨基酸残基的碳末端。?链与重链的胞膜外部分非共价结合，不与细胞直接相连。 根据许多I类分子基本氨基酸序列和一些分子的胞外晶体结构，我们可将I类分子分成四部分：胞外肽结合区(氨基末端)、胞外免疫球蛋白样区、跨膜区和胞浆区。 1.肽结合区 MHC分子的主要作用是结合外源蛋白片段，形成复合物以被T淋巴细胞识别。I类分子中与蛋白抗原相互作用的部分是?链的氨基末端，含有大约180个氨基酸残基，氨基酸序列分析显示，该区是由两个同源片段组成，每一片段约90个氨基酸残基，称为?l和?2。 人的MHCI类分子有一N末端相连的寡糖，连于靠近?l和?2的连接处，I类分子还有一寡糖连于近?2的C末端， ?2含有一个二硫键，形成一个大约63个氨基酸残基的环。没有证据说明?l, ?2在结构或进化上与免疫球蛋白的功能区相关。? ?l和?2在发挥作用时形成的结构：一个8股?折叠组成的平面，其上有两条相互平行的。螺旋(图5—3)其中四条?折叠和一个?螺旋组成?l，剩余部分组成?2。 ?螺旋和?折叠形成一裂隙， ?螺旋构成裂隙的侧边，底由?折叠组成，该裂隙适于结合易弯曲蛋白的9—11个氨基酸片段，它是结合外源性抗原以呈递给T细胞的区域， I类分子?螺旋的氨基酸侧链和最外面的?链之间相互作用，合拢构成裂隙末端。 裂隙小，不能结合完整的球蛋白，所以与抗体分子的结合区域不同。MHC分子的小结合区要求天然蛋白先经“处理”，转变成更小的片段，才能与MHC分子结合进而被T淋巴细胞识别。 每一MHC分子仅包含一个肽结合位点，而且每次只能结合一个肽，由细胞纯化的MHC分子是含有肽的混合物。纯化I类分子获得的肽其氨基酸序列具有三个重要特性： (1)结合肽的长度范围是9—11个氨基酸残基。 I类分子最大可容纳11个氨基酸。 (2)从I类分子的单一等位基因类型分离的所有肽具有共同的结构特点， (3)一个等位类型分离的肽其共同特性不同于其他等位型。 2．免疫球蛋白样区 重链的?3是由胞外约90个氨基酸残基组成，就是从?2碳末端到胞膜间的片段组成，该区的氨基酸序列高度保守，通过序列分析发现它与Ig恒定区同源，含有一个与Ig相似的二硫键连成的环。 I类分子的?链由非MHC基因编码，所有人类MHCI类分子?链都是完全不变的。天然的MHCI类分子被认为是异三聚体，包括重链、轻链和肽。 CD8+T细胞的表达与I类分子相连肽的特异性密切相关，提示即CD8可能通过与I类分子的非多态部分结合而起作用。  3. 跨膜区 ?链多肽从?3开始，经一短联接区延伸为约25个疏水氨基酸残基，该区域形成?螺旋，它通过胞膜脂质双层的疏水区使MHC分子固定于膜上。跨膜蛋白这一疏水序列终止于碳末端，该末端的氨基酸残基被认为与膜双层的内层磷脂部分相互作用，有些I类