第17讲-基因组与比较基因组学.pptVIP

第八章 基因组与比较基因组学(初步了解) 8. 1 人类基因组计划 到目前为止，已经完成了酵母、线虫、果蝇、拟南芥、人类、小鼠和水稻等7个真核生物基因组以及大肠杆菌等上百个原核生物基因组。 基因组学这一名词是美国人T.H.Roderick在1986年7月造出来的，与一个新的杂志——Genomics一道问世，它着眼于研究并解析生物体整个基因组的所有遗传信息。 基因组是生物体内遗传信息的集合，是某个特定物种细胞内全部DNA分子的总和。人类基因组包括23对染色体，单倍体细胞中约有30亿对核苷酸，编码了5-6万个基因，人类基因组中携带了有关人类个体生长发育、生老病死的全部遗传信息。 从整体上看，不同人类个体的基因是相同的，因此，我们说“人类只有一个基因组”，人生来是平等的。当然，不同的人可能拥有不同的等位基因，这一点决定了人与人之间个体上的差异。 8. 1. 1 人类基因组计划的科学意义 （1）确定人类基因组中约3-4万个编码基因的序列及其在基因组中的物理位置，研究基因的产物及其功能。 （2）了解转录和剪接调控元件的结构与位置，从整个基因组结构的宏观水平上理解基因转录与转录后调节。 （3）从整体上了解染色体结构，了解各种不同序列在形成染色体结构、DNA复制、基因转录及表达调控中的影响与作用。 （4）研究空间结构对基因调节的作用。 （5）发现与DNA复制、重组等有关的序列。 （6）研究DNA突变、重排和染色体断裂等，了解疾病的分子机制，为疾病诊断、预防和治疗提供理论依据。 （7）确定人类基因组中转座子、逆转座子和病毒残余序列，研究其周围序列的性质。 （8）研究人类个体之间的多态性（SNP）情况，用于基因诊断、个体识别、亲子鉴定、组织配型、发育进化等许多医疗、司法和人类学的研究。 8. 1. 2 遗传图（Genetic Map） 又称连锁图（Linkage Map），是指基因或DNA标志在染色体上的相对位置与遗传距离，通常以基因或DNA片段在染色体交换过程中的分离频率厘摩（cM）来表示。cM值越大，两者之间距离越远。 产生配子的减数分裂过程中，亲代同“号”的父源或母源染色体既能相互配对也可能发生片段互换，而父母源染色体等位基因互换导致子代出现DNA“重组”的频率与这两个位点之间的距离呈正相关，所以，用两个位点之间的交换或重组频率来表示其“遗传学距离”。 由于不能对人类进行“选择性”婚配，而且人类子代个体数量有限、世代寿命较长，呈共显多态性的蛋白质数量不多，等位基因的数量不多。 DNA技术的建立为人类提供了大量新的遗传标记。 第一代DNA遗传标记是RFLP（Restriction Fragment Length Polymorphism，限制性片段长度多态性）。DNA序列上的微小变化，甚至1个核苷酸的变化，也能引起限制性内切酶切点的丢失或产生，导致酶切片段长度的变化。 由于核苷酸序列的改变遍及整个基因组，特别是进化中选择压力不是很大的非编码序列之中，RFLP的出现频率远远超过了经典的蛋白质多态性。而且，只要选择得当，生物体内出现共显性RFLP及RAPD分子标记的频率较高。 第二代DNA遗传标记利用了存在于人类基因组中的大量重复序列 重复单位长度在15-65个核苷酸左右的小卫星DNA（minisatellite DNA）； 重复单位长度在2-6个核苷酸之间的微卫星DNA（microsatellite DNA），后者又称为简短串联重复（STR、STRP或SSLP，short tandem repeat polymorphism或者simple sequence length polymorphism)。 STRP的优点是“多态性”与“高频率”。由于(A)n，(CA)n，(CGG)n等短重复序列在进化上不受选择，在同一位点上可重复单位数量变化很大，配对时又容易产生“错配”，使这样的位点遍布于整个基因组。 已有5264个STRP为主体的遗传标记“连锁图”，平均分辨率已达600kb，其中第17号染色体上平均每495 kb有一个标记，第9号染色体上平均每767 kb有一个标记，整个基因组中只有三处标记间距大于4Mb。 占人类基因组约45%的重复序列来源于转座子复制机制。 序列分析表明，四类转座子产生了这些重复序列，其中前三类转座子以RNA为中间产物进行转座，最后一类则直接以DNA的形式转座。 LINEs（long interspersed elements）可能是人类基因组中最古老的重复序列，一般长5-6 kb，含有RNA聚合酶II启动子序列和两个可读框. SINEs（short interspersed elements）是非自主转座子，长约100~400 bp，其3’末端与LINEs有同源性，因此能依靠L